Identification des loci à risque avec effets partagés sur cinq troubles psychiatriques majeurs: analyse pangénomique

Différents types de dépression selon le moment d'apparition dans la maladie schizophrénique (d'après Spadone C.). In Annales Médico-psychologiques, revue psychiatrique, Volume 167, Issue 5, June 2009, Pages 385-391
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003448709001413

Des découvertes provenant d’études effectuées sur des familles et des jumeaux suggèrent que le bagage génétique au déclenchement de troubles psychiatriques n’est pas toujours directement associé aux troubles psychiatriques eux-mêmes, selon leur actuelle catégorisation. Notre but était d’identifier les variants génétiques sous-jacents, responsables d’effets partagés entre les cinq troubles psychiatriques recensés par le « Psychiatric Genomics Consortium », à savoir: troubles du spectre autistique, troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention, troubles bipolaires, dépression majeure et schizophrénie.

Nous avons analysé les données de polymorphismes du nucléotide simple (SNP) sur génome entier  pour les cinq troubles dans 33 332 cas et 27 888 contrôles de descendance européenne. Afin de caractériser les effets propres des allèles pour chaque trouble, nous avons appliqué une procédure de régression logistique multinomiale avec sélection de modèle pour identifier le modèle assurant le meilleur ajustement, pour l’évaluation des relations entre génotype et phénotype. Nous avons examiné les effets croisés des troubles propres aux loci précédemment identifiés sur génome entier pour les troubles bipolaires et la schizophrénie, et avons utilisé une analyse de risque polygénique pour examiner les effets sur un échantillon plus large de variants communs. Nous avons entrepris des analyses de voies de signalisation pour établir les associations biologiques sous-jacentes pour les cinq troubles. Nous avons utilisé une analyse d’expression de l’enrichissement de régions géniques pour recherche d’identification individuelle des allèles (QTL) [expression quantitative trait loci  - eQTL – dans le texte] afin de décider si les SNPs liés aux associations des troubles montraient de fait un enrichissement au niveau des SNPs de régulation sur des échantillons post mortem de tissus cérébraux.

Des SNPs au niveau de 4 loci ont dépassé les limites de significativité au niveau du génome entier (p<5x10^-8) en première analyse: les régions des chromosomes 3p21 et 10q24, et SNPs au sein de deux sous-unités de canaux calciques dépendants du voltage, CACNA1C et CACNB2.  L’analyse sur sélection de modèle a confirmé un effet des ces loci pour plusieurs troubles. Les loci précédemment associés aux troubles bipolaires ou la schizophrénie ont montré une spécificité diagnostique variable. Les scores d’analyse de risque polygénique ont montré des associations d’effets croisés de troubles, notamment en ce qui concerne des pathologies débutant à l’âge adulte. L’analyse des voies de signalisation a confirmé un rôle des gènes codant pour la régulation des canaux calciques pour les cinq troubles mentionnés. Enfin, les SNPs avec évidence d’associations d’effets croisés étaient enrichis, pour ce qui est des marqueurs eQTL cérébraux.

Nos données montrent que des SNPs spécifiques sont associés à une variété de troubles psychiatriques débutant pendant l’enfance ou à l’âge adulte. En particulier, des variations de gènes codant pour le contrôle de l’activité des canaux calciques semblent provoquer des effets pléiotropiques sur la psychopathologie. Ces résultats apportent des évidences pertinentes dans la description plus avant des syndromes psychiatriques, vers une nosologie alimentée par la cause – même des pathologies.  Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, The Lancet, Early Online Publication 28 February 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Administration de Lithium chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (LiCALS) : une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Anomalies morphologiques (en haut) et fonctionnelles (en bas) mises en évidence dans un groupe de 6 patients atteints de SLA, en comparaison à un groupe de sujets sains.
Source iconographique et légendaire: http://www.u1077.caen.inserm.fr/vieillissement-et-demences/cognition-et-imagerie-anatomique-et-fonctionnelle-dans-la-sclerose-laterale-amyotrophique/

Le lithium possède un effet neuroprotecteur, au vu d’observations effectuées sur des modèles cellulaires et sur des modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ; de fait, une petite étude pilote menée chez des patients atteints de SLA a montré un effet significatif du lithium sur la survie. Notre but était d’établir si le lithium améliore la survie chez les patients atteints de SLA.

L’essai carbonate de lithium dans la sclérose latérale amyotrophique (LiCALS) est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d’administration quotidienne de lithium effectuée chez des patients atteints de SLA sur une période de 18 mois. Les patients âgés d’au moins 18 ans, présentant une SLA selon les critères révisés d’El Escorial, dont la maladie était à l’état patent depuis au moins 6 mois et au plus 36 mois et recevant de la riluzole, ont été recrutés dans 10 centres situés au Royaume – Uni. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir soit le lithium, soit le placebo. La randomisation, effectuée par blocs de taille variable à l’aide d’un système en ligne prenant chaque patient individuellement en compte, a été stratifiée par centre et par site d’apparition de la maladie (au niveau des membres, ou au niveau bulbaire). Ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le taux de survie à 18 mois, analysé sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 26 mai 2009 et le 10 novembre 2011, 243 patients ont été dépistés ; 214 d’entre eux ont été répartis au hasard pour recevoir soit le lithium (107 patients), soit le placebo (107 patients). Deux patients sont sortis de l’essai, et un patient est décédé avant que la concentration cible en lithium ait pu être atteinte. 63 (59%) des 107 patients du groupe placebo et 54 (50%) des 107 patients du groupe lithium étaient vivants à 18 mois. La fonction de survie n’a pas différé de manière significative entre les groupes (test logarithmique par rangs de Mantel-Cox χ2 à 1 degré de liberté = 1,64 ; p=0,20). Après ajustement par centre étude et site d’apparition de la maladie à l’aide d’une régression logistique, les chances de survie à 18 mois (lithium versus placebo) étaient de 0,71 (Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,40-1,24). 56 patients du groupe placebo et 61 patients du groupe lithium ont montré au mois un évènement indésirable grave.

Nous n’avons pas dégagé d’évidences de bénéfice du lithium sur la survie des patients atteints de SLA ; nous n’avons toutefois pas eu de problèmes de sécurité d’essai à déplorer, aspects qui avaient déjà été identifiés dans de précédentes études aux designs moins conventionnels. Ce résultat met l’accent sur l’importance de la poursuite d’essais adéquats, pourvus d’une puissance statistique suffisante, aux critères de mesure clairs lorsqu’il s’agit de tester de nouveaux traitements.  UKMND-LiCALS Study Group, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 27 February 2013

Financement: The Motor Neurone Disease Association of Great Britain and Northern Ireland

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Inflammation des îlots: cible trait d’union pour le traitement du diabète?

L'inflammation des îlots provoque une altération synthèse et de la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules beta. Les principaux facteurs humoraux et nerveux de contrôle de la sécrétion d'insuline sont les suivants: PACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide; VIP: vasocactive intestinal peptide; GRP: gastrin releasing peptide; GIP: gastric inhibitory polypeptide; GLP-1: glucagon like peptide-1; CCK: cholécystokinine; NPY: neuropeptide Y. In EMC-Endocrinologie Volume 2, Issue 4, December 2005, Pages 241 - 264
Source:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1762565305000110

Au cours de la dernière décennie, l’inflammation des îlots s’est révélée importante contributrice dans l’altération fonctionnelle de des cellules β dans leur ensemble, à la fois dans le diabète de type 1 (T1D) et le diabète de type 2 (T2D). Des données probantes soutiennent l’idée selon laquelle suralimentation et insulino-résistance génèrent des signaux proinflammatoires par les cellules β. En plus de compromettre la fonction β-cellulaire et sa survie, les cytokines ont pour action de recruter les macrophages dans les îlots, et d’en augmenter ce faisant l’inflammation. Des données limitées mais très intéressantes attribuent un rôle d’adaptation de réponse immunitaire dans la dysfonction des îlots dans le diabète de type 2. Des essais cliniques ont validé les thérapies anti-inflammatoires dans le traitement du diabète de type 2; alors que les thérapies immunitaires dans le traitement du diabète de type 1 ne donnent que peu de résultats. Des recherches complémentaires sont nécessaires afin d'affiner notre compréhension des voies de signalisation de l’inflammation des îlots et pour identifier des cibles thérapeutiques plus efficaces pour le traitement du diabète de type 1 et du diabète de type 2. Yumi Imai et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 867, online 26 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ  

Séminaire: Dystrophies musculaires

Orientation diagnostique devant une myopathie nécrosante. MN: myopathie nécrosante; MNAI: myopathie nécrosante auto-immune; Auto-Ac: auto-anticorps; ASM: auto-anticorps spécifiques des myopathies; MAI: maladies auto-immunes; SSc: sclérodermie systémique cutanée; LES: lupus érythémateux systémique; IS: immunosuppresseurs; *: auto-anticorps bientôt dosable en routine. In La Revue de Médecine Interne, available online 19 September 2012, In Press, Corrected Proof
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866312006327

Les dystrophies musculaires représentent un groupe de troubles héréditaires montrant des caractéristiques physiologiques communes et des changements dystrophiques sur biopsie musculaire. Une compréhension améliorée de leurs bases moléculaires a conduit à de plus précises descriptions de leurs caractéristiques cliniques associées, permettant une classification en sous-types. La connaissance des complications spécifiques liées à ces pathologies, l’implémentation de soins préventifs, et les avancées médicales ont modifié les normes en matière de soins ; avec une amélioration globale de l’évolution clinique, de la survie et de la qualité de vie associées chez ces patients. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la pathogénèse sur le plan moléculaire de certains troubles, et la disponibilité de modèles précliniques conduisent à de nouvelles approches expérimentales; dont certaines sont déjà objet d’études cliniques. Dans ce Séminaire, nous fournissons un examen approfondi et complet intégrant manifestations cliniques, pathogenèse moléculaire, stratégie en matière de diagnostic ainsi que développements thérapeutiques. Eugenio Mercuri MD, Prof Francesco Muntoni MD ; in The Lancet, Early Online Publication, 25 February 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

En Une de Page d’accueil – The Lancet Online - Traitement de la maladie coronarienne

Traitement de la maladie coronarienne. Copyright: Science Photo Library
Source iconographique et légendaire: http://www.thelancet.com/

Deux études importantes, SYNTAX et SYNTAX score II, mettent l’accent sur le débat entre pontage aortocoronarien et intervention coronarienne percutanée. Dans un article, Friedrich Mohr et al rapportent la version finale d’un suivi de cinq années de l’essai SYNTAX, qui soutient que le traitement standard à appliquer aux patients atteints de lésions complexes reste le pontage aortocoronarien. Dans un autre article, Farooq et al suggèrent que la prise en compte de données cliniques – illustré par l’essai SYNTAX score II- peut améliorer la prise de décision entre pontage aortocoronarien et intervention coronarienne percutanée. Ces résultats sont discutés dans un Commentaire par Taggart. The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 22 February 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Directions prises par les facteurs de risques cardiométaboliques avant diagnostic de trois sous-types de diabète de type 2: analyse post-hoc de l’étude longitudinale de cohorte Whitehall II

Facteurs environnementaux et génétiques favorisant le stress oxydant et mécanismes impliqués dans l'induction de l'insulinorésistance et du diabète de type 2 par le stress oxydant. ERO: espèces réactives oxygénées. In Médecine des Maladies Métaboliques Volume 6, Issue 4, September 2012, Pages 327-331
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1957255712704236

La majorité des cliniciens s’accordent sur le fait que le diabète de type 2 montre des caractéristiques hétérogènes, mais ni les actions de prévention, ni les traitements n’ont été classés de manière systématique. Afin d’étudier l’hétérogénéité de la maladie, nous avons analysé chez des patients diagnostiqués sur la base de mesures de glycémie à jeun, chez des patients diagnostiqués sur la base d’une mesure de glycémie 2 h après administration de glucose par voie orale, et chez des patients diagnostiqués sur la base des deux critères de mesure ; si l’évaluation de la pathogénèse ou des risques cardiovasculaires en était influencée.

Nous avons effectué l’analyse rétrospective des trajectoires des facteurs de risques cardiométaboliques et de 10 ans de risques cardiovasculaires dans l’étude de cohorte prospective Whitehall II, à l’aide d’une modélisation multiniveaux de données longitudinales. Les participants ont été diagnostiqués à l’aide d’un test de tolérance orale au glucose - OGTT - (administration d’une dose bolus de 75 g de glucose par voie orale). Nous avons classé les patients diagnostiqués diabétiques type 2 en trois sous-groupes : diagnostic établi sur la base d’une mesure de glycémie à jeun, diagnostic établi sur la base d’une mesure de glycémie 2 h après administration de glucose, et diagnostic établi sur la base des deux mesures de glycémie. Nous avons aussi développé un arbre de classification pour identification des individus les plus vraisemblablement concernés par un profil de glycémie élevé à jeun et 2 h après administration de glucose ; mais uniquement chez ceux dont les valeurs de glycémie à jeun étaient disponibles.

La durée médiane de suivi s’est élevée à 14,2 ans ; totalisant 15 826 personnes examinées (1991-2009). Sur 10 308 sujets, 6843 ont été inclus et 6 569 étaient déclarés exempts de diabète. 274 cas de diabète de type 2 ont été identifiés : 55 montraient uniquement des valeurs de glycémie à jeun élevées, 148 montraient uniquement des valeurs de glycémie élevées 2 h après administration de glucose, et 71 montraient des valeurs de glycémie élevées à jeun et 2h après administration de glucose. Au diagnostic, les participants avec des valeurs de glycémie à jeun et 2h après administration de glucose élevées avaient un Index de Masse Corporelle (IMC) plus élevé (30,9 kg/m² [Déviation Standard – DS – 5,7]) que ceux avec des valeurs de glycémie élevées à jeun uniquement (28,4 kg/m² [4,4] ; p=0,0009) ou des valeurs de glycémie élevées 2 h après administration de glucose uniquement (27,9 kg/m² [4,9] ; p<0,0001). Les concentrations moyennes en hémoglobine glyquée A_1c étaient également plus élevées dans le groupe glycémie à jeun et 2 h après glucose élevées (7,4% [1,6]) que dans les sous- groupes glycémie à jeun (5,9% [0,5] ; p<0,0001) ou glycémie 2 h après glucose (5,9% [0,6] ; p<0,0001). De plus, le sous-groupe glycémie à jeun + 2 h après glucose a montré une proportion plus élevée de sujets avec risque cardiovasculaire modéré ou élevé que le sous-groupe glycémie à jeun uniquement (p=0,02). Un schéma classique de décompensation de la cellule β avant le diagnostic était observé seulement dans le sous-groupe à jeun + 2 h après glucose. Enfin, les concentrations en glucose et la résistance à l’insuline ont augmenté plus rapidement avant le diagnostic dans ce sous-groupe à jeun + 2 h après glucose que dans le sous-groupe à jeun uniquement ou le sous-groupe 2 h après glucose.

Les patients avec un diagnostic de diabète de type 2, établi sur la base d’observations de glycémie augmentée à jeun ou 2 h après administration de glucose, ou les deux, montrent des risques cardiométaboliques distincts avant diagnostic. Dr Kristine Færch PhD et al, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication 21 February 2013

Financement: UK Medical Research Council, UK Economic and Social Research Council, British Heart Foundation, UK Health and Safety Executive, UK Department of Health, US National Heart Lung and Blood Institute, US National Institute of Aging, US Agency for Health Care Policy Research, and John D and Catherine T MacArthur Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Bendamustine + rituximab versus CHOP + rituximab comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau : un essai de non-infériorité de phase 3, ouvert et multicentrique

Mécanismes d'action du rituximab, administré chez des patients atteints de lymphome  indolent. In Réanimation Volume 15, Issue 4, August 2006, Pages 270-277
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1624069306000818

Le rituximab + chimiothérapie, le plus souvent CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine,  vincristine, et prednisone), sont le traitement standard de première ligne chez les patients atteints de lymphome indolent avancé, et chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau. La bendamustine + rituximab sont efficaces dans les cas de maladie récidivante ou maladie réfractaire. Nous avons comparé bendamustine + rituximab  avec CHOP + rituximab (R-CHOP) comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau.

Nous avons entrepris un essai de non – infériorité prospectif, multicentrique, randomisé et ouvert dans 81 centres en Allemagne ; entre le 1^er septembre 2003 et le 31 août 2008. Des patients âgés de 18 ans et plus, montrant un indice de performance ≤2 - selon l’échelle de l’OMS*- étaient éligibles à condition qu’un lymphome indolent ou un lymphome du manteau de stades III ou IV leur soit nouvellement diagnostiqué. Les patients ont été stratifiés selon le sous-typage histologique du lymphome et répartis de manière aléatoire selon un tableau de randomisation préspécifié, pour recevoir soit la bendamustine par voie intraveineuse (90 mg/m² les jours 1 et 2 de chaque cycle de 4 semaines) ou le cocktail CHOP (cycles toutes les 3 semaines de cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², et vincristine 1-4 mg/m² au jour 1, et prednisone 100mg/jour pendant 5 jours) sur six (6) cycles au maximum. Les patients de chaque groupe recevaient 375 mg/m² de rituximab au jour 1 de chaque cycle. Les patients ainsi que les médecins traitants avaient accès au tableau de randomisation et à l’allocation spécifique des traitements. Le paramètre principal de mesure était la survie sans progression de la maladie, avec une marge de non – infériorité de 10%. L’analyse des résultats a été réalisée per protocole. (…).

274 patients ont été assignés au traitement bendamustine + rituximab (261 évalués) et 275 au traitement R-CHOP (253 évalués). Au temps de suivi médian de 45 mois (Intervalle Interquartile – IQR – 25-57), la période médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe bendamustine + rituximab que dans le groupe R-CHOP (69, 5 mois [26,1 à non encore achevée] versus 31,2 mois [15,2-65,7] ; hazard ratio 0,58 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,44-0,74 ; p<0,0001). 

Le cocktail bendamustine + rituximab était mieux toléré que le cocktail R-CHOP, avec des taux plus bas d’alopécie (0 patients versus 245 [100%] des 245 patients recevant un nombre de cycles ≥3 ; p<0,0001), de toxicité hématologique (77 [30%] versus 173 [68%] ; p<0,0001), d’infections (96 [37%] versus 127 [50%] ; p=0,0025), de neuropahie périphérique (18 [7%] versus 73 [29%] ; p<0,0001) et de stomatite (16 [6%] versus 47 [19%] ; p<0,0001). Les réactions cutanées érythémateuses étaient plus communes chez les patients du groupe bendamustine + rituximab que chez les patients du groupe R-CHOP (42 [16%] versus 23 [9%] ; p=0,024).

Chez les patients atteints d’un lymphome indolent non préalablement traité, le cocktail bendamustine + rituximab peut être considéré comme l’approche de traitement de première ligne préférée par rapport au cocktail R-CHOP, du fait d’une période de survie sans progression de la maladie augmentée et d’un nombre d’effets toxiques moindre. Prof Dr Mathias J Rummel MD et al, in The Lancet, Early Online Publication 20 February 2013

*OMS = Organisation Mondiale de la Santé

Financement: Roche Pharma AG, Ribosepharm/Mundipharma GmbH

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Microbes et réactions immunitaires des muqueuses dans la maladie asthmatique

Algorithme de prise de en charge initiale de l'exacerbation d'asthme de l'enfant.  (...) In Revue des Maladies Respiratoires Volume 29, Issue 2, February 2012, Pages 245 - 253
Source iconographique et légendaire:   http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0761842511015282

L’importante augmentation de la prévalence de la maladie asthmatique et de l’atopie* a été attribuée aux changements de style de vie, réduisant les expositions aux bactéries. Une récente observation, montre que le microbiome bactérien, au sens large, maintient une homéostasie du système immunitaire à l’état basal, opérant toutefois des modulations au gré des pathogènes microbiens présents. Cependant, certaines infections respiratoires d’origine virale provoquent des bronchiolites infantiles et des oppressions thoraciques chez les enfants, pouvant exacerber un asthme déjà présent ; alors que les allergènes peuvent mimer les agents infectieux. De nouvelles observations effectuées au niveau des systèmes de détection immunitaire de l’hôte, combinées aux méthodes récemment développées caractérisant les expositions microbiennes commensales et pathogènes; permettent aujourd’hui d’émettre une théorie unifiée sur le mode d’action des microbes dans la génération de l’inflammation des muqueuses et de l’asthme. La muqueuse respiratoire fournit une interface microbienne clef où les cellules épithéliales et les cellules dendritiques interagissent   avec une variété de lymphocytes distincts. Les cellules lymphoïdes exercent alors un contrôle sur une série de voies de signalisation, à la fois innées et spécifiques, dont la fonction est de gérer la réponse immunitaire de la muqueuse de l’hôte. Les réponses du système immunitaire fondamental inné aux microbes sont des interactions entre des schémas moléculaires propres aux pathogènes et des schémas de reconnaissance propres aux récepteurs. Ces schémas combinés sont associés à la production d’interférons de type 1, de cytokines pro-inflammatoires, et à la voie de signalisation des cellules T-helper-2 chez les personnes prédisposées. Ces réponses immunitaires coordonnées et dynamiques sous – tendent les différents phénotypes présentés par la maladie asthmatique, que nous appelons « Les Sept Âges de l’Asthme ».  Une compréhension du rôle des microbes dans le cheminement de l’atopie vers l’asthme, ainsi que dans les exacerbations que l’on observe dans l’asthme installé ; fournit la justification pour des traitements spécifiques nouveaux que l’on peut évaluer lors d’essais cliniques. Sur la base de ces idées nouvelles, des biomarqueurs spécifiques de l’hôte pourraient rendre possible l’application de traitements personnalisés  chez des patients atteints par la maladie asthmatique. Dr Trevor T Hansel FRCPath et al, in The Lancet, Early Online Publication, 19 February 2013

*atopie: prédisposition génétique au développement cumulé d’allergies courantes (Wikipedia)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Y-a-t-il place pour des protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines dans le traitement de l’obésité et du pré-diabète ?

Actions physiologiques du GLP-1.  SNC: système nerveux central; PHG: production hépatique de glucose. Les flèches  verticales courtes pointant vers le bas indiquent une inhibition ou une diminution; les flèches verticales courtes pointant vers le haut indiquent une stimulation ou une augmentation. Les flèches vides épaisses indiquent une action directe du GLP-1 produit par des cellules spécifiques de l'iléon et du colon vers ses tissus cibles, à savoir l'estomac, le système nerveux central et le pancréas endocrine. Les flèches fines "longues" indiquent un effet indirect du GLP-1 vers ses autres tissus cibles, à savoir foie, tissu adipeux et muscle. In Nutrition Clinique et Métabolisme Volume 22, Issue 2, June 2008, Pages 59-65
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0985056208000423

Les protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines exploitent les actions insulinotropes des hormones gastriques comme le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)et le GLP-1 (glucagon-like peptide) pour le traitement du diabète, y compris les agonistes du récepteur au GLP-1 et les inhibiteurs du dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), l’enzyme d’inactivation des hormones incrétines de l’organisme. Les deux classes de médicament améliorent le contrôle métabolique du diabète de type 2 (T2DM), avec les agonistes du récepteur GLP-1, également associés à une baisse de poids. La pharmacothérapie avec usage des inhibiteurs DPP-4 provoque peu d’effets secondaires et n’a pas d’effet sur le poids. Les études sur modèles animaux de laboratoire soutiennent leur utilisation dans le traitement du pré-diabète ; les données sur l’homme restant toutefois peu nombreuses à ce jour. Les effets de l’agoniste GLP-1 est aussi apparent chez les sujets obèses non diabétiques. Les protocoles thérapeutiques basés sur les incrétines semblent être efficaces pour empêcher l’évolution d’un pré-diabète – avec des précautions  d’usage, pour une administration sécurisée - ; et les agonistes du récepteur GLP-1 pourraient représenter une cible potentielle dans le traitement de l’obésité. Jens Juul Holst and Carolyn F. Deacon, in Trends in Endocrinology and Diabetes – 864, online 14 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

Rôle des transporteurs ABC dans le transport des lipides et dans les maladies humaines

Structure modulaire des transporteurs ABC. De gauche à droite, l'oligopeptide perméase, l'histidine perméase, l'importateur de vitamine B12, MsbA: l'exportateur de lipide A, la glycoprotéine P qui exporte de nombreuses drogues utilisées en chimiothérapie et CFTR responsable, quand il est muté, de la mucoviscidose. Les importateurs possèdent une sous-unité additionnelle impliquée dans la capture extracellulaire de substrat (sous-unité A, J, ou F).
Source iconographique et légendaire:  http://www.ibs.fr/groupes/groupe-membrane-et-pathogenes/cagt-600/article/nouvelle-traduction-2-01-equipe

Presque la moitié des 48 protéines membres de la famille des transporteurs de la famille ABC humains [human ATP Binding-Cassette (ABC) dans le texte] ont pour rôle supposé la facilitation de la translocation ATP-dépendante des lipides et des composés à caractère lipidique. De tels substrats incluent le cholestérol, les stérols végétaux, les acides biliaires, les phospholipides et les sphingolipides.

Les mutations observées chez un nombre important des 48 transporteurs ABC humains ont été liés aux maladies humaines. Qui plus est, la découverte du lien existant entre 12 maladies et une altération du transport et/ou de l’homéostasie des lipides démontre l’importance de cette famille de transporteurs en physiologie cellulaire. Outre de discuter leur rôle dans l’homéostasie cellulaire et les maladies congénitales et héréditaires, cette revue de littérature met en avant le rôle des transporteurs ABC dans le transport des lipides et leur mouvement. Elizabeth J. Tarling, Thomas Q. de Aguiar Vallim, and Peter A. Edwards, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 866, online 14 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Colographie par tomodensitométrie versus coloscopie pour investigation chez des patients avec symptômes suggérant un cancer colorectal (SIGGAR) : étude multicentrique randomisée

Technique du coloscanner à l'eau: a:  après mise en place d'une canule rectale (avec ballonnet gonflé à l'eau), réalisation du lavement hydrique (2L d'eau tiède); le patient reste immobile en décubitus; la série avec injection intraveineuse de produit de contraste est réalisée à la fin de la réplétion colique (délai de 70 à 80 secondes correspondant à un temps portal); b: le lavement est évacué par mise en déclivité de la poche à lavement dès la fin de l'acquisition. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle Volume 93, Issue 1, January 2012, Pages 3-10
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570611004930

La coloscopie est l'examen de référence effectué pour recherche de symptômes suggérant un cancer colorectal, la colographie par tomodensitométrie (colographie CT-scan) représentant une alternative d’examen moins invasif. Cependant, des examens supplémentaires sont nécessaires après une colographie CT-scan ayant révélé des lésions du côlon suspectes, et cela représente le facteur à examiner dans la faisabilité du remplacement de la coloscopie par la colographie CT-scan.

Cette étude randomisée multicentrique de non – infériorité (pragmatique), des patients présentant des symptômes suggérant un cancer colorectal ont été recrutés sur 21 centres hospitaliers situés au Royaume – Uni. Les patients éligibles étaient âgés de 55 ans et plus, et déclarés aptes par leur médecin référant à subir un examen de coloscopie. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (2 :1) pour subir un examen de coloscopie ou un examen de colographie CT-scan, à l’aide d’une séquence numérotée générée par ordinateur. Les patients ont été ainsi placés en blocs de six, et stratifiés en fonction de leur centre d’essai et de leur sexe. Nous avons analysé le paramètre de mesure principal – c.à.d. le taux d’examen supplémentaire par coloscopie – sur population en intention de traiter. (…).

1 610 patients ont été répartis de manière aléatoire pour subir soit une coloscopie (n=1 072) soit une colographie CT-scan (n=538). 30 patients ont retiré leur consentement, laissant pour analyse 1 047 patients assignés à coloscopie et 533 patients assignés à colographie CT-scan. 160 (30,0%) des patients du groupe colographie CT-scan on dû subir un examen supplémentaire de coloscopie, en comparaison des 86 (8,2%) patients du groupe coloscopie (risque relatif 3,65 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 2,87-4,65 ; p<0,0001). Presque la moitié des patients dirigés vers l’examen supplémentaire de coloscopie l’étaient du fait de petits polypes (≤10 mm) ou d’incertitude clinique à faible valeur prédictive pour des polypes de grande taille ou un cancer. Les taux de détection de cancer colorectal ou polypes de grande taille étaient de 11% pour les deux procédures. L’examen de colographie CT-scan a manqué 1 cancer colorectal sur 29, et la coloscopie n’en a manqué aucun (sur 55). Les évènements indésirables graves ont été rares.

Des lignes directrices officiellement émises sont nécessaires pour réduire le taux de patients dirigés pour examen supplémentaire après colographie CT-scan. Pour la plupart des patients, cependant, la colographie CT-scan représente une alternative de sensibilité similaire, moins invasive que la coloscopie. Prof Wendy Atkin PhD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 14 February 2013

Financement: NIHR Health Technology Assessment Programme, NIHR Biomedical Research Centers funding scheme, Cancer Research UK, EPSRC Multidisciplinary Assessment of Technology Centre for Healthcare, NIHR Collaborations for Leadership in Applied Health Research and Care

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Rechutes au niveau du Système Nerveux Central chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif ayant reçu ou n’ayant pas reçu de trastuzumab en traitement adjuvant : sous-étude rétrospective de l’essai HERA (BIG 1-01)

FISH HER2 (signaux rouges) sur coupes de deux tumeurs incluses en paraffine. (a): tumeur montrant une amplification; noter la disposition des signaux en amas. (b,c): tumeur montrant une surreprésentation. (b): noyau interphasique. à g. signaux centromériques du 17 (vert), à d. signaux HER2 (rouge); 4-5 signaux sont visibles, avec un rapport HER2 par centromère 17 proche de 1. (c): métaphase de la même tumeur, montrant une colocalisation des signaux HER2 (à d., en rouge) et centromériques (à g., en vert), confirmant que la surreprésentation de HER2 est liée à une polysomie 17. In Pathologie Biologie Volume 56, Issue 6, September 2008, Pages 375-379
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811408000552

Plusieurs essais randomisés ont confirmé le bénéfice de l’administration de trastuzumab en traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce. Cependant, une crainte relative au fait que le trastuzumab en traitement adjuvant pourrait être associé à une augmentation de la fréquence des rechutes au niveau du système nerveux central (SNC), a été émise. Ainsi, nous avons étudié la fréquence et l’évolution naturelle des rechutes au niveau du SNC, en considérant la rechute comme premier évènement ou comme évènement survenant à quelque moment que ce soit, à l’aide des données de l’essai HERA.

Nous avons estimé l’incidence cumulée des premiers évènements observés au cours de la période de survie sans récidive au niveau du SNC versus d’autres sites en effectuant une analyse des probabilités concurrentes de risque chez les patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce qui avaient été réparties de manière aléatoire pour : soit recevoir du trastuzumab pendant un an, soit rester en observation dans le cadre de l’essai HERA après une période médiane de suivi de 4 ans (Intervalle Interquartile 3,5-4,8). Afin d’obtenir des données plus précises relatives aux rechutes au niveau du SNC à tout moment avant le décès, nous avons diffusé des formulaires de collecte de données auprès des investigateurs afin d’obtenir des informations standardisées à propos des évènements impliquant le SNC survenus chez tous les patientes décédées avant juillet 2009. Nous avons estimé l’incidence cumulée des rechutes au niveau du SNC à tout moment en effectuant une analyse de risque.

Sur les 3 401 patientes qui ont été désignées aléatoirement pour recevoir le trastuzumab pendant un (1) an ou pour rester en observation, 69 (2%) ont montré une rechute au niveau du SNC correspondant au premier évènement survenant au cours de la période de survie sans récidive, et 747 (22%) ont montré une rechute au niveau d’un site différent du SNC. La fréquence des rechutes au niveau du SNC comme premier évènement post période de survie sans récidive n'a pas montré de différence entre le groupe ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (37 [2%] patientes sur 1703) et le groupe d’observation (32 [2%] patientes sur 1698 ; p=0,55 [test de Gray]). 481 formulaires de collection de données ont été distribués, dont 413 (86%) nous ont été retournés. La proportion de patientes décédées et qui avaient montré une rechute au niveau du SNC étaient plus nombreuses dans le groupe d’observation (129 [57%] sur 227 patientes que dans le groupe de patientes ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (88 [47%] sur 186 ; p=0,06 [test de Gray]). La plupart des rechutes au niveau du SNC étaient des rechutes symptomatiques (189 [87%] sur 217).

En conclusion, le trastuzumab adiministré en adjuvant n’augmente pas le risque de rechute au niveau du SNC chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce.  Prof Bernhard C Pestalozzi MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 February 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Utilisation de la ventilation non – invasive en soins palliatifs chez des patients en fin de vie atteints de tumeurs solides: essai randomisé de faisabilité

Trachéotomie et insuffisance respiratoire aigüe (IRA): évolution des concepts avant la ventilation non-invasive (VNI) et à l'ère de la VNI. VET: ventilation endotrachéale; T: trachéotomie; VS: ventilation spontanée; O2: oxygénothérapie; VADT: ventilation à domicile par trachéotomie. In Revue des Maladies Respiratoires Volume 29, Issue 8, October 2012, Pages 994-1006

Malgré l’application de la meilleure prise en charge médicale possible, beaucoup de patients en phase terminale de cancer éprouvent des difficultés respiratoires, en particulier vers la fin de leur vie. Nous avons étudié la tolérance et l’efficacité de la ventilation mécanique non invasive (VMNI) versus oxygénothérapie avec pour but de baisser la dsypnée et les doses d’opicacés nécessaires.

Dans cette étude randomisée de faisabilité, nous avons recruté les patients dans sept centres en Italie, Espagne, et Taïwan, atteints de tumeurs solides  avec insuffisance respiratoire aigüe, et une espérance de vie estimée à moins de six mois. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour être placés sous VMNI (à l’aide d’un système Ventilation – Support d’Aide Respiratoire programmé selon les requêtes exprimées par les patients, avec masque de confort) ou oxygénothérapie (à l’aide d’un masque à réservoir ou d’un masque à effet Venturi). Nous avons utilisé une séquence générée par ordinateur pour la randomisation, stratifié les groupes selon leur status d’insuffisance respiratoire hypercapnique (P_aCO₂>45 mm Hg ou P_aCO₂ ≤ 45 mm Hg), et désigné la nature des traitements à l’aide d’enveloppes opaques scellées. Les patients des deux groupes étaient sous morphine, administrée à des doses suffisantes pour permettre de diminuer leur score de dyspnée d’au moins un point selon l’échelle de Borg. Nos objectifs principaux étaient d’évaluer la tolérance à la VMNI utilisée comme soin unique de thérapie palliative et son efficacité pour la réduction de la dyspnée et des doses d’opiacés nécessaires, en comparaison à l’oxygénothérapie. L’analyse a été effectuée en intention de traiter. (…)

Les patients ont été recrutés entre le 15 janvier 2008 et le 9 mars 2011. Sur 234 patients éligibles, 200 ont été retenus pour randomisation (85%) ; 99 ont été placés sous VMNI et 101 sous oxygénothérapie. 11 (11%) patients du groupe VMNI ont interrompu le traitement ; aucun patient du groupe oxygénothérapie n’a interrompu son traitement. La dyspnée a diminué plus rapidement chez les patients du groupe VMNI en comparaison du groupe oxygénothérapie (changement moyen mesuré par la méthode de l’échelle de Borg -0,58 ; Intervalle de Confiance – IC 95% -0,92 à -0,23 ; p=0,0012), avec  bénéfice optimal observé après la première heure de traitement chez les patients hypercapniques. La dose totale de morphine administrée au cours des premières 48 h était plus basse dans le groupe VMNI que dans le groupe oxygénothérapie (26,9 mg [Déviation Standard - DS - 37,3] pour le groupe MNIV versus 59,4 mg [DS 67,1] pour le groupe oxygénothérapie ; différence moyenne -32,4 mg ; IC 95% -47,5 à -17,4). Les évènements indésirables provoquant une interruption de la MNIV étaient principalement liés à une intolérance au masque et à l’anxiété. La distribution de morphine a été suspendue du fait de vomissements sévères et de nausées (un patient dans chaque groupe), d’arrêt respiratoire soudain (un patient du groupe VMNI, et d’infarctus du myocarde (un patient du groupe oxygénothérapie).

Nos résultats suggèrent que la VMNI est plus efficace en comparaison de l’oxygénothérapie pour réduire la dyspnée et baisser les doses de morphine nécessaires chez ces patients en phase terminale de cancer. D’autres études seront nécessaires pour confirmer nos résultats et pour étudier l’efficacité de la VMNI sur d’autres paramètres d’évaluation comme la survie. L’utilisation de la VMNI est cependant restreinte aux centres équipés pour ce faire, et le présent protocole ne peut être appliqué dans toutes les unités de thérapie palliative en oncologie. Prof Stefano Nava MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 11 February 2012

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Humanine: précurseur de peptides dérivés des mitochondries?

Détail d'une mitochondrie allongée à proximité de membranes du réticulum endoplasmique. (Biosynthèse et localisation des Terpènes - Talence). Image CNRS
Source: http://www.cnrs.fr/cnrs-images/sciencesdelavieaulycee/cellule/popup_metabolisme4.htm

Les mitochondries ont été largement considérées comme des organites, théâtre d’impasses métaboliques au service de la cellule, ou comme des mini-usines pourvoyeuses d’énergie ; exerçant une fonction régulatrice dans la mort cellulaire, en réponse à de complexes signaux. En sa qualité d’entité cellulaire aux fonctions vitales, la mitochondrie communique des informations déterminantes pour le devenir de la cellule ; en retour de celles reçues d’autres organites fonctionnels régnant en son sein. Ces signaux sont identifiés comme signaux de rétrocontrôle, et sont soit codés par le génome, soit des produits du métabolisme mitochondrial.  Ici, nous discutons de l’humanine, le premier petit peptide d’une supposée série de peptides dérivés des mitochondries (PDMs), aux fortes actions cytoprotectrices dans des modèles variés de stress et de pathologies. L’étude de l’humanine et d’autres peptides-signaux mitochondriaux de rétrocontrôle sera d’une aide précieuse dans l’identification de gènes et de peptides potentiellement utiles dans le diagnostic et le traitement de maladies chez l’homme. Changhan Lee, Kelvin Yen, et Pinchas Cohen; in Trends in Endocrinology and Metabolism – 865, online 8 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Charge économique globale de la maladie de Chagas: un modèle de simulation numérique

Diagnostic de la maladie de Chagas en phase chronique, hors zone d'endémie. In Médecine et Maladies Infectieuses Volume 42, Issue 8, August 2012, Pages 344 - 348
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X11000552

La maladie de Chagas continue à s’étendre au-delà des zones tropicales et subtropicales. Un besoin croissant d’une compréhension meilleure du poids économique qu’elle représente apparaît, qui permettrait d’aider les parties concernées comme les décideurs, les bailleurs de fonds et les développeurs de produits. Nous avons développé un modèle de simulation probabiliste de Markov pour estimer la charge due à la maladie de Chagas d’un point de vue sociétal, en termes de santé au plan global et régional et en termes économiques.

Notre structure de modèle de Markov s’est basée sur le choix d’un cycle d’une année, représentant cinq états différents : pathologie aigüe, pathologie intermédiaire, cardiomyopathie avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, hyperdilatation des viscères, et mort. Les paramètres d’entrée majeurs du modèle, incluant les probabilités annuelles de transition d’un état à l’autre, et l’estimation de l’état en temps réel des cas de maladie de Chagas sont venues de plusieurs sources, y compris de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et d’autres rapports de surveillance épidémiologique et de surveillance de la transmission des maladies. Nous avons calculé les coûts de santé sur le plan annuel et sur le plan d’une vie entière, ainsi que le nombre d’années de vie corrigé du facteur invalidité (AVCI) selon les personnes, pays et régions. Nous avons utilisé un taux d’actualisation de 3% pour exprimer les coûts et AVCIs en valeurs actuelles.  

En moyenne, une personne infectée représente 474 $US en termes de coût de soins de santé et 0,51 AVCI par an. Au cours de sa vie, une personne infectée accumule une valeur moyenne nette de 3456 $US et 3,57 AVCI. Globalement, le fardeau est de 627,46 millions $US en termes de coût en soins de santé et de 29 385 250 AVCIs. La conversion de cette charge financière résulte en un coût annuel de 4 660 $ et un coût de 27 684 $ sur une vie entière. Les coûts globaux sont de 7,19 milliards $ par an et de 188,80 milliards $ pour l’étendue de la vie entière prise, comprenant l’intégralité de la population de personnes concernées. Plus de 10% de ces coûts sont générés par des malades provenant des USA et du Canada, où la maladie de Chagas n’est traditionnellement pas présente à de manière d’endémique. Une proportion substantielle de cette charge provient de la perte de productivité due à la mortalité précoce induite par les maladies cardiovasculaires.

Le fardeau économique de la maladie de Chagas est similaire ou excède souvent celle représentées par les autres grandes maladies, sur le plan global (par exemple rotavirus 2,0 milliards $, cancer du col de l’utérus 4,7 milliards $) même aux USA (maladie de Lyme 2,5 milliards $), où la maladie de Chagas n’est traditionnellement pas présente de manière endémique ; représentant ce faisant un argument économique pour plus d’attention et d’efforts consentis pour le contrôle de la maladie de Chagas. Dr Bruce Y Lee MD et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication 8 February 2013

Financement: Bill & Melinda Gates Foundation, the National Institute of General Medical Sciences Models of Infectious Diseases Agent Study

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Connexion du métabolisme cellulaire aux horloges biologiques internes

Synchronisation du système circadien et ses différentes voies afférentes (photiques versus non photiques). In Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation Volume 29, Issue 6, June 2010, Pages 470-477
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0750765810002236

L’horloge biologique interne est un est un dispositif cellulaire de mesure du temps, permettant aux organismes de contrôler leur comportement et leur physiologie autour de l’alternance jour – nuit. Chez les êtres humains, une distorsion de l’horloge biologique interne par rapport à son environnement, est synonyme d’altération de la santé, notamment troubles métaboliques et cancers. Dans les modèles actuels d’oscillation circadienne, les boucles de régulation transcription-traduction (BRTTs) sont considérées comme un mécanisme cardinal de contrôle du rythme intracellulaire. La découverte de nombreuses boucles cytosoliques ont étendu le modèle BRTT à la physiologie cellulaire toute entière. Cependant, de récentes études ont mis en évidence des rythmes métaboliques indépendants de tout mécanisme d’expression génique ; remettant en question ce faisant le modèle BRTT comme unique mécanisme cellulaire de mesure du temps. Ainsi, le moment est venu de réétudier ces modèles d’horloge interne en profondeur dans un contexte cellulaire plus vaste afin d’intégrer ses composantes génétiques, cytosoliques et métaboliques. Guillaume Rey and Akhilesh B. Reddy, in Trends in Cell Biology, online 5 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Chirurgie laparoscopique versus chirurgie ouverte dans le cancer du rectum (COLOR II) : résultats à court terme d’une étude de phase 3 randomisée

Prise en charge macroscopique d'un cancer du rectum localement avancé. A.  Ouverture partielle de la pièce, en laissant intact un segment intact de part et d'autre de la tumeur. Une compresse est insérée dans la lumière pour faciliter la fixation. Encrage du mésorectum. B. Réalisation de tranches macroscopiquement sériées destinées à sélectionner les zones les plus informatives (flèche en regard du reliquat tumoral). In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 433-441
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S024264981100455X

La chirurgie laparoscopique représente une alternative à la chirurgie ouverte chez les patients atteints d’un cancer du rectum, qui n’a pas encore fait ses preuves sur le plan strictement thérapeutique en oncologie. Le but de l’essai COlorectal cancer Laparoscopic or Open Resection – Résection Laparoscopique ou Ouverte dans le cancer Colorectal – (COLOR II) était de comparer chirurgie laparoscopique et chirurgie ouverte chez des patients atteints de cancer du rectum.

Un essai de non infériorité de phase 3 a été entrepris dans 30 centres et hôpitaux situés dans 8 pays. Les patients (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’un cancer du rectum situé à 15 cm maximum de la marge de l’anus, sans évidence de métastases à distance ; ont été répartis au hasard pour subir soit une chirurgie laparoscopique, soit  une chirurgie ouverte avec un ratio de 2:1; et stratifiés par centre, localisation de la tumeur, et statut de radiothérapie préopératoire. Cette étude était ouverte. Les résultats secondaires (à court terme) – incluant résultats de biopsies, complications, mortalité, et résultats d’examens d’anatomie pathologique – sont rapportés ici. L’analyse a été réalisée selon l’intention de traiter modifiée, excluant les patients avec critères d’exclusion déclarés post – randomisation et pour lesquels aucune donnée n’était disponible. (…).

L'étude a été réalisée entre le 20 janvier 2004 et le 4 mai 2010. 1103 patients ont été placés au hasard soit dans le groupe chirurgie laparoscopique (n=739) soit dans le groupe chirurgie ouverte (n=364) ; et 1044 d’entre eux étaient éligibles pour analyse (699 et 345, respectivement). Les patients du groupe chirurgie laparoscopique ont perdu moins de sang que les patients du groupe chirurgie ouverte (perte médiane 200 mL [Ecart Interquartile -EI- 100 – 400] versus 400 mL [200 – 700] ; p<0,0001) ; cependant, la durée des procédures laparoscopiques s’est montrée plus longue (240 min [184-300] versus 188 min [150-240] ; p<0,0001). Dans le groupe chirurgie laparoscopique, la fonction intestinale est revenue plus tôt (2,0 jours [1,0-3,0] versus 3,0 jours [2,0-4,0] ; p<0,0001) et le séjour à l’hôpital a été plus court (8,0 jours [6,0-13,0] versus 9,0 jours [7,0-14,0] ; p=0,036). Sur le plan macroscopique, le taux de  résection complète obtenu n’était pas différent entre les deux groupes (589 [88%] sur 666 versus 303 [92%] sur 331 ; p=0,250). Une marge de résection circonférentielle positive par rapport  à la tumeur (<2 mm) était notée chez 56 (10%) des 588 patients du groupe chirurgie laparoscopique et chez 30 (10%) des 300 patients du groupe chirurgie ouverte (p=0,850). La distance médiane entre la tumeur et la marge de résection distale n’a pas différé entre les groupes (3,0 cm [EI 2,0-4,8] versus 3,0 cm [1,8-5,0], respectivement ; p=0,676). Dans les groupes chirurgie laparoscopique et chirurgie ouverte, la morbidité (278 [40%] sur 697 versus 128 [37%] sur 345, respectivement ; p=0,424) et la mortalité (huit [1%] sur 699 versus six [2%] sur 345, respectivement ; p=0,409) dans les 28 jours suivant la chirurgie étaient similaires.

Chez des patients sélectionnés, atteints d’un cancer du rectum traité par des chirurgiens chevronnés, les résultats obtenus par chirurgie laparoscopique ont été similaires - sur le plan de la sécurité, des marges de résection, des taux de résection complète - à ceux obtenus en chirurgie ouverte ; et le rétablissement des patients a été amélioré après chirurgie laparoscopique. Les résultats relatifs au paramètre principal mesuré – à savoir la récidive locorégionale – sont attendus pour la fin 2013. Martijn HGM van der Pas MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 6 February 2013 

Financement: Ethicon Endo-Surgery Europe, Swedish Cancer Foundation, West Gothia Region, Sahlgrenska University Hospital 

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

L’histoire naturelle de l’atrophie multisystématisée : une étude prospective européenne sur cohorte

IRM encéphalique dans un cas de PSP révélant une atrophie mésencéphalique visible en coupe sagittale (à gauche) et en coupe axiale (à droite) avec dilatation de l'acqueduc de Sylvius. In Médecine Nucléaire Volume 31, Issue 6, June 2007, Pages 304 - 313
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125807001295

L’atrophie mutlisystématisée (AMS) est une maladie dégénérative mortelle, encore peu comprise, causant de graves troubles moteurs. Cette pathologie se caractérise par des altérations au niveau du système nerveux autonome, une ataxie cérébellaire et un parkinsonisme à divers degrés. Ici, nous présentons l’analyse finale d’une étude prospective multicentrique conduite par le Groupe d’Étude Européen de l’AMS (European MSA Study Group dans le résumé original) pour étude de l’histoire naturelle de l’AMS.

Des patients porteurs d’un diagnostic clinique d’AMS ont été recrutés et suivis sur le plan clinique sur une durée de 2 ans. Le statut vital des sujets recrutés a été défini deux ans après terminaison de l’étude. La progression de la maladie a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation unifiée de l’AMS (UMSARS), constituée d’un questionnaire permettant une mesure semi-quantitative des troubles autonomes et moteurs chez les patients atteints d’AMS. Des méthodes complémentaires d’évaluation ont été appliquées afin de définir le niveau de gravité global de la maladie, les symptômes autonomes, et la qualité de vie. La survie a été calculée et son analyse réalisée à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier; et les prédicteurs identifiés à l’aide de modèles de régression Cox. Les différences intergroupes ont été analysées par des tests paramétriques et non paramétriques, selon les cas. Les estimations de la taille des échantillons ont été calculées à l’aide d’un test de t apparié sur deux groupes.

141 patients modérément atteints ont satisfait aux critères de consensus pour l’AMS. L’âge moyen de déclenchement des symptômes était 56,2 (Déviation Standard - DS - 8,4) ans. La survie médiane à partir du début des symptômes, déterminée par l’analyse de Kaplan-Meier, était de 9,8 ans (Intervalle de Confiance – IC – 95% 8,1-11,4). L’AMS variante parkisonienne (hazard ratio [HR] 2,08 ; IC 95% 1,09-3,97 ; p=0,026) ainsi qu’une vidange incomplète de vessie (HR 2,10 ; 1,02-4,30 ; p=0,044) étaient prédictives de survie plus courte. A 24 mois, les taux de progression des activités de la vie quotidienne mesurées  par UMSARS, l’examen moteur, et les scores totaux s’élevaient à 49% (9,4 [DS 5,9]), 74% (12,9 [8,5]) et 57% (21,9 [11,9]), respectivement, par rapport à la ligne de base. Les scores concernant les symptômes propres au système nerveux autonome ont progressé au cours de la période de suivi. Une durée plus faible d’un symptôme donné à la ligne de base (OR 0,68 ; 0,5 – 0,9 ; p=0,006) et une absence de réponse à la levodopa (OR 3,4 ; 1,1-10,2 ; p=0,03) ont été prédictives d’une progression UMSARS rapide. L’estimation de la taille des échantillons a montré qu’un essai interventionnel comprenant 258 patients (129 par groupe) était suffisant pour la détection d’une ampleur d'un effet – taille de 30% dans la détermination du déclin moteur par mesure UMSARS effectuée sur un an (…).

Notre ensemble de données fournit des informations nouvelles sur l’évolution de l’AMS, sur la base d’une période de suivi plus élevée que celle des études précédentes. Cela représente également une ressource utile pour le conseil au patient et la planification d’études multicentriques. Prof Gregor K Wenning MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication 5 February 2013

Financement : Fifth Framework Programme of the European Union, the Oesterreichische Nationalbank, and the Austrian Science Fund.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Emphysème patent et évolutif dans la MPOC déterminée par tomodensitométrie et par mesure de l’expression de biomarqueurs : analyse prospective de l’étude ECLIPSE

Intéraction gènes - environnement dans la BPCO et relations  avec la composition corporelle. Les phénotypes masse corporelle et composition corporelle interagissent avec le risque de développer ou aggraver une maladie obstructive pulmonaire type BPCO ou asthme. (...) In Nutrition Clinique et Métabolisme Volume 20, Issue 4, December 2006, Pages 185 - 189
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0985056206002573

L’emphysème est la cause principale de la limitation du débit d’air dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ; son importance peut être quantifiée par tomodensitométrie (TDM). Nous avons étudié les changements de densité pulmonaire mesurée par TDM sur une cohorte internationale de patients atteints de MPOC. Nous avons également exploré le lien potentiel entre emphysème et profil du patient, et déterminé si certains biomarqueurs circulants étaient associés à la baisse de densité pulmonaire mesurée par TDM.

Nous avons utilisé un modèle à coefficient aléatoire pour l’étude des paramètres prédicteurs de la densité pulmonaire mesurée par TDM et son évolution longitudinale sur une période de 3 ans, chez 1928 patients atteints de MPOC recrutés dans l’Évaluation longitudinale d’Identification des Paramètres Prédictifs Annexes de l’étude ECLIPSE [Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) study dans le texte]. La densité pulmonaire était mesurée pour chaque voxel de l’examen TDM, et exprimée comme la densité mesurée au 15^ème point percentile le plus bas de la distribution. (…)

La densité pulmonaire mesurée au départ (de l’étude) était dépendante de l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, du tabagisme en l’état ainsi que l’historique de tabagisme, et de la gravité de la diminution du débit d’air. La baisse observée en termes de densité pulmonaire était variable (baisse moyenne -1,13g/L [Erreur Standard – ES – 0,06] par an). La baisse annuelle de la densité pulmonaire était plus forte chez les femmes (-0,41 [ES 0,14] g/L  supplémentaires par an ; p=0,003) que chez les hommes; cette baisse s'est également montrée plus forte chez les fumeurs (-0,29 [ES 0,14] g/L supplémentaires par an ; p=0,047) que chez les anciens fumeurs. Les niveaux circulants de protéine D du surfactant sérique (protéine biomarqueur SP-D) et de récepteurs solubles au produit terminal de glycation avancée (sRAGE) étaient significativement associés à la densité pulmonaire mesurée au départ, et à sa baisse mesurée au cours du temps.

Cette étude montre que la baisse de densité pulmonaire dans la MPOC peut être mesurée, et qu’elle est variable et dépendante à la fois du tabagisme et du sexe. Nous avons identifié des paramètres biochimiques prédicteurs de présence et de progression d’emphysème. Harvey O Coxson PhD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication 1 February 2013, in press

Financement: Glaxosmithkline

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Incidence d’infections HIV chez des hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes en Angleterre et Pays de Galles (2001-2010): étude de cohorte à l’échelle nationale

Infection HIV chez les hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes. In The Lancet Online, Une de Page d'accueil, 1er février 2013 (Getty Images)
Source: www.thelancet.com

Le contrôle de la transmission du virus HIV pourrait être obtenu par une généralisation du test HIV pratiqué sur les populations à risque, de concert avec l’offre d’un accès direct aux thérapies antirétrovirales si consentement du patient il y a. Afin d’examiner si l’augmentation du taux de personnes dépistées et du taux de couverture en matière de thérapie antirétrovirale est en correspondance avec le contrôle de la transmission du virus HIV, nous avons estimé l’incidence d’infection HIV chez des hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) en Angleterre et Pays de Galles depuis 2001.

Un calcul à rebours du profil CD4 dans ce modèle d’incidence aux infections HIV a été utilisé pour le calcul absolu des patients diagnostiqués HIV positifs ; en ignorant la contribution du paramètre « taux de patients infectés par HIV en fonction de la date du diagnostic ». Les tendances exprimées en termes de date de diagnostic, incidence, infections non diagnostiquées chez les HSH ont été interprétées en fonction du contexte d’augmentation du taux de personnes dépistées et du taux de couverture en termes de thérapie antirétrovirale sur la période 2001-10.

L’augmentation de 3,7 fois du nombre de personnes dépistées chez les HSH s’est traduite par une baisse du temps moyen écoulé entre infection et diagnostic de 4,0 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 3,8-4,2) en 2001 à 3,2 ans (2,6-3,8) à la fin de 2010. Cependant, ni l’incidence en nombre de personnes infectées HIV (2300-2500 nouvelles infections/an) ni le nombre de personnes infectées HIV non diagnostiquées (7370, IC 95% 6990-7800, en 2001, et  7690, 5460-10580, en 2010) n’a changé au cours de cette décennie, malgré l'augmentation de la prise d’antirétroviraux de 69% en 2001 à 80% en 2010.

Le compte de cellules CD4 au moment du diagnostic d’infection HIV est fondamental à l’estimation solide de l’incidence, basée sur les données de diagnostic HIV. L’amélioration de la fréquence et du ciblage des dépistages HIV, de même que l’introduction de  thérapies antirétrovirales standard à des niveaux de compte de cellules CD4 plus élevés que ceux actuellement recommandés, pourraient amorcer la baisse de la transmission de HIV chez les HSH en Angleterre et au Pays de Galles. Dr  Paul J Birrell PhD et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication 1 February 2013, in press

Financement: UK Medical Research Council, UK Health Protection Agency (UK=Royaume – Uni)

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ