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vendredi 28 juin 2013

Pourquoi toutes ces histoires autour de l’évolution du lobe frontal humain?

Iconographie Spécial Vintage. Point de vue sur les lobes frontaux d'il y a... 106 ans! : résumé du prestigieux article du Dr Jakob (1906) paru dans la prestigieuse Revue Neurologique (...). In Cortex, Volume 48, issue 1, January 2012, Pages 15 - 25
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010945211000153
Les scientifiques spécialistes de l’évolution tendent de comprendre l’attention suscitée par l’extraordinaire développement du néocortex humain. Alors que des analyses nouvelles nous disent que la taille des lobes frontaux des humains n’est pas si importante, au vu de la taille du cerveau de notre espèce. Les seuils statistiques sont-ils susceptibles de masquer des changements significatifs dans la taille du cortex préfrontal humain ? Chet C. Sherwood and Jerome B. Smears, in Trends in Cognitive Sciences -1217, online 28 June 2013, in press


Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

jeudi 27 juin 2013

Évaluation des scores de gravité pour le guidage empirique de l’utilisation des antibiotiques dans les cas de pneumonie communautaire

Identification des patients en classe I du Pneumonia Severity Index  de Fine. In Revue des Maladies Respiratoires Volume 28, Issue 2, February 2011, Pages 240 - 253
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0761842511000143
L’évaluation des scores de gravité ont été développés tout d’abord pour la prédiction de mortalité à 30 jours des pneumonies communautaires ; cependant, plusieurs directives ont étendu leur application au guidage de décision dans la prescription des antibiotiques. Cette approche offre des avantages théoriques, du fait qu’une baisse de traitement à large spectre chez des patients à faible risque pourrait réduire l’émergence d’effets secondaires ; et l’administration d’un traitement antibiotique à large spectre à des patients à haut risque de mortalité est intuitive. Cependant, les données permettant de soutenir cette approche restent obscures. En particulier, les directives émises par la British Thoracic Society suggèrent de suspendre l’administration des traitements à base antibiotiques macrolides  aux patients montrant un score Curb 65 réduit (unité de mesure de sévérité de la pneumonie)* ; malgré le fait que ces patients soient plus fréquemment porteurs d’agents pathogènes atypiques que ceux atteints d’une pneumonie plus sévère. Les scores permettant la mesure de la gravité ne sont pas fiables dans tous les cas, surestiment parfois la gravité d’une maladie chez les patients âgés, conduisant à l’administration d’un traitement à large spectre innapproprié chez des sujets à haut risque de complications comme ceux atteints  d’infections à Clostridium difficile. Dans cette Revue, nous discutons des évidences pour une prescription d’antibiotiques guidée par le score de sévérité et suggèrent le recueil de données d’effets bénéfiques supplémentaires avant l’adoption universelle de cette approche. Aran Singanayagam, Dr James D Chalmers; in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 27 June 2013, in press

*Indication du traducteur

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

mercredi 26 juin 2013

Régulation du développement des adipocytes bruns par les réseaux de microARNs

Graisse Brune, adipocytes multiloculaires.
Source iconographique et légendaire: http://www.tutorat-medecine-lille.com/forum/viewtopic.php?f=39&t=1521
Le tissu adipeux brun (BAT) est spécialisé dans la thermogénèse et la dépense énergétique comme défense contre le froid et l’obésité ; un tissu adipeux brun abondant est associé à un phénotype mince et une résistance au développement d’un syndrome métabolique et de ses complications, à la fois chez l’homme et la souris. Ici, nous résumons les récents résultats obtenus montrant que certains micro-ARNs (miARNs) jouent un rôle primordial dans la régulation de la différentiation et le métabolisme des adipocytes bruns et beiges ; nous discutions des cibles d’ARN messagers clés soumis à régulation négative par ces miARNs et montrons comment ces miARNs soumettent à régulation directe ou indirect les facteurs de transcription importants pour le développement du BAT. Nous suggérons que ces miARNs pourraient constituer des éléments thérapeutiques nouveaux pour augmenter les niveaux de BAT chez l’homme. Mirko Trajkovski, and Harvey Lodish, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 885, online 25 June 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

mardi 25 juin 2013

Vitamine D et broncho-pneumopathie chronique obstructive: effet d’annonce ou fait établi?

Courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) - ou courbe sensibilité / spécificité des différentes combinaisons de facteurs prédictifs de mortalité des pneumopathies hospitalisés à 30 jours selon le score PSI (Pneumonia Severity Index)  seul, le taux de vitamine D seul, et la combinaison des deux. (...). In Revue des Maladies Respiratoires Actualités Volume 4, Issue 7, December 2012, Pages 689 - 696. [pour exemple rapport pneumopathie - vitamine D] - note traducteur
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877120312703361
D'abondantes découvertes effectuées en laboratoire montrent le rôle important de la vitamine D sur le système immunitaire inné et adaptatif. Chez les êtres humains, des études observationnelles ont associé déficience en vitamine D et risque augmenté de diverses maladies inflammatoires, infectieuses et autoimmunes. Concernant la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), des données conflictuelles ont été rapportées. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu’à présent l’ont été sur groupes restreints ; ainsi, des études longitudinales plus importantes effectuées sur des échantillons de la population et sur des cohortes de patients atteints de BPCO sont recommandées. Une explication des résultats discordants obtenus sur la BPCO pourraient être reliés à la complexité des voies de signalisation intracellulaires de la vitamine D ; ce qui, notamment, n’est pas reflété par les niveaux systémiques du précurseur 25-hydroxyvitamine D. Pour la BPCO en particulier, notre hypothèse est que la régulation négative du « signal » vitamine D au niveau du récepteur et au-delà, pourrait expliquer pourquoi mécanismes pro-inflammatoires des voies aériennes sont insuffisamment contrôlés - ou ne sont pas contrôlés du tout - par des mécanismes vitamine D dépendants. Dans une maladie dont une caractéristique est la résistance aux glucocorticoïdes, l’activation potentielle et la réactivation d’un système intrinsèque complet de contrôle immunitaire devrait attirer une attention plus soutenue dans la mise au point d’interventions à potentiel thérapeutique prometteur. Dr Wim Janssens MD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 24 June 2013-06-25

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Maladies pulmonaires rares et développement de médicaments orphelins

Oedème pulmonaire aigu: radiographie à l'admission. Aspect infiltratif strictement localisé à droite avec hypoperfusion controlatérale. In Revue de Pneumologie Clinique Volume 64, Issue 4, August 2008, Pages 178 - 182
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S076184170800059X
Les maladies rares représentent un important fardeau de soins de santé à travers le monde. On ne connaît que peu de choses sur les causes, l’étiologie et le traitement de ces troubles ; ainsi, les prestataires de soins non spécialistes et les patients n’ont pas les connaissances suffisantes permettant de traiter les problèmes spécifiques à ces pathologies. On estime jusqu’à trois millions de nombre d’Européens atteints d’une maladie pulmonaire rare. Quelques associations – dont bon nombre sont gérées par les patients eux-mêmes – tentent d’en élever le niveau de connaissances de ces maladies afin d’améliorer la compréhension et la gestion des troubles associés. Des initiatives ont été lancées aux États-Unis et en Europe, visant à encourager l’Industrie du Médicament à investir dans des recherches ciblées qui par ailleurs pas très attractives, du fait des populations réduites concernées. Malgré les obstacles à surmonter et les défis à relever, l’on constate de croissants et considérables progrès réalisés dans la recherche et le développement de médicaments nouveaux destinés aux traitements des maladies rares.  Dr Paolo Spagnolo MD, Emeritus Prof Roland M du Bois MD, Prof Vincent Cottin MD ; in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 25 June 2013, in press

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

lundi 24 juin 2013

Mystère métabolique: vieillissement, obésité, diabète et hypothalamus ventromédian

Représentation anatomique de l'hypothalamus. L'hypothalamus comporte trois régions : la région antérieure (noyaux supra-chiasmatique, supra-optique et paraventriculaire) sécrète la vasopressine, et l'ocytocine, qui contrôlent l'horloge circadienne et le système nerveux autonome; la région médiane (noyaux ventromédian , dorsolatéral, complexe tubéromamillaire) contient l'hormone LHRH (luteinizing-releasing-hormone), qui contrôle le cycle mentruel; la région postérieure (noyaux mamillaires) et les corps mamillaires sont des composants du circuit de Papez, qui joue un rôle dans l'émotion. In Revue Neurologique Volume 169, Issue 5, May 2013, Pages 372 - 379
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0035378713007613
Nous proposons que le bilan énergétique, l’homéostasie du glucose, et le vieillissement sont conjointement soumis à régulation par les mêmes neurones sensibles aux nutriments dans l’hypothalamus ventromédian (VMH). Bien que le rôle central de ces neurones dans la régulation du bilan énergétique soit clairement établi, leur rôle dans la régulation de l’homéostasie du glucose s’est éclairci il y a peu de temps seulement. Cette dernière fonction revêt toute son importance pour ce qui est de ce qui touche au vieillissement et à la durée de la vie, par le contrôle du niveau du métabolisme du glucose. Spécifiquement, les neurones sensibles au glucose dans le VMH stimulent le métabolisme du glucose périphérique ainsi que la restriction alimentaire en réduisant le niveau du métabolisme du glucose de ces neurones; réduisant ainsi le niveau du métabolisme du glucose au niveau du reste du corps et augmentant ce faisant la durée de vie. Ici, nous discutons des récentes études démontrant le rôle clef des neurones dans le vieillissement et les pathologies reliées à l’âge. Charles V. Mobbs, Cesar L. Moreno, and Michael Poplawski, in Trends in Endocrinology and Diabetes – 890, online 20 June 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

vendredi 21 juin 2013

Effets à long terme d’une thrombolyse à l’alteplase dans les 6 h suivant un accident vasculaire cérébral ischémique (troisième International Stroke Trial [IST-3]) : suivi d’un essai randomisé contrôlé sur 18 mois

IRM cérébrale, coupe axiale: ischémie pariétale gauche  (flèche). In Annales de Cardiologie et d'Angéiologie, Volume 58, Issue 1, February 2009, Pages 53-56
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003392808000735
Il n’y a que peu de données disponibles provenant d’essais randomisés sur les effets fonctionnels à long terme de la thrombolyse à l’alteplase chez des patients qui ont fait un accident vasculaire cérébral ischémique aigu (ACV ischémique aigu) ; et aucun essai clinique n’a rapporté d’effets sur la qualité de vie qui en résulte. Le deuxième objectif du troisième International Stroke Trial (IST-3) était d’étudier les effets de la thrombolyse à 18 mois.

Dans cet essai international ouvert, multicentrique, randomisé et contrôlé, 3035 patients ayant fait un ACV provenant de 12 pays ont été répartis au hasard dans les 6 h suivant l’accident par un système centralisé et sécurisé pour recevoir soit l’alteplase par voie intraveineuse (0,9 mg / kg ; n=1515) + traitement standard, soit le traitement standard seul (contrôle ; n=1520). 2348 patients ont été inclus pour un suivi d’une durée de 18 mois. Pour ce qui est de notre analyse principale, les survivants ont été évalués à l’aide de l’échelle d’Oxford (OHS ; le paramètre principal évalué étant les ratios de probabilité ajustés des valeurs de OHS obtenues se situant dans une fourchette de 0 à 2). Nous avons également utilisé l’instrument EuroQoL (enquête transversale par questionnaire sur la qualité de vie) - EQ - ; les questions posées portant sur la qualité de vie. Nous avons analysé les OHS et les cinq domaines EQ par régression logistique ordinale, et avons calculé la différence moyenne entre les groupes de traitements à l’aide de l’index d’état de santé EQ et par échelle analogue visuelle. Les analyses ont été ajustées par rapport aux facteurs pronostics de base. (…).

À 18 mois, 408 (34,9%) des 1169 patients du groupe alteplase versus 414 (35,1%) des 1179 patients du groupe contrôle étaient décédés (p=0,85). 391 (35,0%) sur 1117 patients versus 352 (31,4%) sur 1122 patients ont montré un score OHS de 0-2 (rapport de probabilités ajusté [OR] 1,28 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,03-1,57; p=0,024). Le traitement était associé à un glissement favorable de la distribution des valeurs de OHS mesurées (OR commun ajusté 1,30 ; IC 95% 1,10-1,55 ; p=0,002). Le traitement à l’alteplase était associé à une proportion plus élevée d’auto-évaluations rapportées (différence moyenne ajustée d’index EQ d’état de santé 0,060 ; p=0,019). Les différences intergroupes en termes d’échelle analogue visuelle et de proportion de patients vivant à leur domicile n’était pas significative.

L’essai IST-3 fournit des évidences que la thrombolyse par perfusion intraveineuse d’alteplase pour le traitement des ACV ischémiques aigus n’a pas d’effet sur la survie ; mais conduit à des améliorations fonctionnelles et une qualité de vie significativement plus élevées chez les survivants, se maintenant sur une période d’au moins 18 mois. The IST-3 collaborative group, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 21 June 2013

Financement: UK Medical Research Council, Health Foundation UK, Stroke Association UK, Research Council of Norway, AFA Insurances Sweden, Swedish Heart Lung Fund, The Foundation of Marianne and Marcus Wallenberg, Polish Ministry of Science and Education, the Australian Heart Foundation, Australian National Health and Medical Research Council, Swiss National Research Foundation, Swiss Heart Foundation, Assessorato alla Sanita (Regione dell’Umbria, Italy), and Danube University

Source: The Lancet Online / Traduction et  adaptation: NZ

jeudi 20 juin 2013

Avis aux lecteurs de ce blog - Ouverture d'un nouveau Groupe Facebook

Bonjour à tous,

J'ai le plaisir de vous informer de l'ouverture d'un nouveau Groupe Facebook, dédié à la discussion autour de ce qui est publié ici; et que vous pouvez rejoindre en cliquant sur le lien suivant: https://www.facebook.com/groups/392200810890746/

Bien à vous,

Nicolas

Programmation nutritionnelle et résistance à l’insuline: causes et conséquences

Nutella: bombe calorique dont la consommation excessive et répétée peut contribuer à une prise de poids et au développement précoce d'une résistance à l'insuline et d'un diabète de type 2
Source iconographique: http://www.lepoint.fr/politique/les-senateurs-socialistes-veulent-taxer-le-nutella-07-11-2012-1526196_20.php
De solides observations médicales indiquent que des environnements prénatal et postnatal précoce défavorables ont des effets significatifs à long terme sur les facteurs de risque qui ont pour résultats résistance à l’insuline, diabète de type 2, et plus tardivement maladies cardiovasculaires. Ici, nous discutons des connaissances actuelles sur les effets de l’alimentation de la mère et du nouveau-né  sur la croissance précoce et le risque à long terme de développement d’une résistance à l’insuline au niveau de plusieurs organes différents, et au niveau de l’organisme entier. Des données de plus en plus nombreuses attestent du rôle des mécanismes épigénétiques sous-jacents de cette programmation nutritionnelle, consistant en des changements héréditaires soumettant l’expression génique à régulation, et qui, à son tour, va modeler les phénotypes de génération en génération. Le décryptage de ces mécanismes moléculaires au niveau de tissus clés et la découverte de marqueurs biologiques clés fournissent des points de vue précieux pour le développement de stratégies interventionnelles efficaces. Daniella E. Duque-Guimarães and Susan E. Ozanne, in Trends in Endocrinology and Metabolism -889, online 18 June 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

mercredi 19 juin 2013

Défauts du tube neural: avancées récentes, questions non résolues, et controverses

Défaut de morphogénèse médullaire. In Imagerie de la Femme Volume 18, Issue 3, September 2008, Pages 157 - 164
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S177698170877192X
Les défauts du tube neural sont des malformations congénitales graves affectant environ un nouveau – né sur mille naissances. Une innovation en matière de gestion clinique vient de la découverte que la fermeture in utero des spina bifida peut diminuer les dysfonctions neurologiques chez les enfants. La prévention primaire à l’aide de l’acide folique a été amplifiée par l’introduction de l’enrichissement obligatoire des aliments dans certains pays ; cette disposition n’est toutefois pas encore appliquée au Royaume – Uni. La prédisposition génétique contribue au plus grand nombre des défauts du tube neural rencontrés ; les gènes de régulation du métabolisme du folate et du carbone, ainsi que ceux de la polarité des cellules planaires sont impliqués. La séquence de fermeture du tube neural chez l’homme reste controversée, mais des études sur modèles de souris porteuses de défauts du tube neural montrent que l’anencéphalie, la spina bifida ouverte,  le craniorachischisis résultent d’un défaut de neurulation primaire ; alors que la myélodysraphie recouverte de peau résulte d’un défaut de neurulation secondaire. D’autres malformations, comme l’encéphalocèle, sont vraisemblablement des anomalies apparaissant une fois la neurulation achevée. Prof Andrew J Copp DPhil, Philip Stanier PhD, Nicholas De Greene PhD, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 19 June 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

mardi 18 juin 2013

Expression et fonction de glycoprotéine P chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal : étude cas – témoins

Epilepsie. Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/10/13/13851-epilepsie-resultats-interessants-chirurgie
Les études menées sur des modèles animaux (rongeurs de laboratoire) d’épilepsie suggèrent que les transporteurs d’efflux polychimiothérapeutiques au niveau de la barrière hémato-encéphalique, comme la glycoprotéine P, pourraient contribuer au développement de la pharmacorésistance en réduisant les concentrations en médicaments antiépileptiques au niveau des sites cibles. Nous avons étudié l’activité glycoprotéine P in vivo chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal.

Nous avons sélectionné 16 patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante du lobe temporal montrant des crises d’épilepsie malgré les traitements administrés (au moins deux médicaments antiépileptiques différents), 8 patients sous médicament antiépileptique et exempts de crises d’épilepsie pendant l’année suivant trois années ou plus d’épilepsie active du lobe temporal, et 17 contrôles sains. Tous les participants ont subi un examen TEP à l’aide du substrat glycoprotéine P (R)-[11C] verapamil. Les patients pharmacorésistants et les contrôles sains ont ensuite été perfusés pendant 30 minutes avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P tariquidar suivi par un autre examen TEP au (R)-[11C] verapamil  60 minutes plus tard. Les patients exempts de crises d’épilepsie ont subi alors un nouvel examen TEP, sans perfusion préalable au tariquidar. Nous avons calculé la constante K1 (mL/min/cm3) du transport à la barrière hémato-encéphalique  du (R)-[11C] verapamil par la mesure des voxels. Une constante K1 faible à la ligne de base,  de même qu’une constante K1  en croissance réduite après tariquidar correspond à une activité glycoprotéine P élevée.

Entre octobre 2008 et novembre 2011, nous avons effectué les études au (R)-[11C] verapamil chez 14 patients pharmacorésistants, 8 patients exempts de crises, et 13 contrôles sains. L’analyse basée sur la mesure des voxels a révélé que les patients pharmacorésistants montraient une constante K1 plus faible à la ligne de base, correspondant à une activité glycoprotéine P plus élevée à la ligne de base que chez les patients exempts de crises au niveau de l’amygdale ipsilatérale (0,031 versus 0,036 mL/min/cm; p=0,014), du parahippocampe bilatéral (0,032 versus 0,037 ; p<0,0001), du gyrus fusiforme (0,036 versus 0,041 ; p<0,0001), du gyrus temporal inférieur (0,035 versus 0,041 ; p<0,0001), et du gyrus temporal moyen (0,038 versus 0,044 ; p<0,0001). Des niveaux plus élevés d’activité glycoprotéine P étaient associés à une fréquence plus élevées de crises au niveau de la substance grise observée sur le cerveau entier (p=0,016) et au niveau de l’hippocampe (p=0,029).  Chez les contrôles sains, nous avons noté une augmentation de 56,8% de la constante K1 après 2 mg/kg de tariquidar au niveau du cerveau entier, et de 57,9% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg ; chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal pharmacorésistante. Simultanément, la constante K1 n’a montré, au niveau du cerveau entier, qu’une augmentation de 21,9% pour une perfusion à raison de 2 mg/kg et de 42,6% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg. Cette différence de réponse au tariquidar était plus prononcée au niveau de l’hippocampe sclérotique (augmentation moyenne de 24,5% chez les patients versus 65% chez les contrôles sains, p<0,0001).

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle il existe un lien entre une hyperactivité glycoprotéine P dans certaines régions du cerveau et une pharmacorésistance dans l’épilepsie du lobe temporal. Si cette relation se confirme, et que la glycoprotéine P peut être identifiée comme contributrice à une pharmacorésistance ; empêcher l’hyperactivité de la glycoprotéine P pourrait être pris en considération comme traitement potentiel. Marianne Feldmann MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 18 June 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

lundi 17 juin 2013

Metformine et traitement du cancer

Mécanismes d'action de la metformine dans les cellules cancéreuses. La metformine stimule la glycolyse et inhibe le complexe I mitochondrial. Elle active l'AMP activated kinase (AMPK) conduisant à l'inhibition de la voie mammalian target of rapamycin (mTOR) et de la prolifération cellulaire. Elle induit, en fonction des types cellulaires, l'autophagie, l'apoptose, et un arrêt du cycle cellulaire. De plus, elle diminue la production des reactive oxygen species (ROS) et donc par conséquent la mutagenèse. In Annales d'Endocrinologie Volume 74, Issue 2, May 2013, Pages 130 - 136
Source iconographique et légendaire:   http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003426613000206
La metformine est le médicament le plus prescrit pour le traitement du diabète de type 2 (T2DM). Les études rétrospectives montrent que la metformine est associée à une diminution du risque de cancer. Cette corrélation historique a conduit à d’actives campagnes de recherche pour déterminer  les mécanismes anti-cancer de la metformine. La consolidation des données précliniques est un défi, du fait que de nombreuses questions non – résolues subsistent, relatives aux mécanismes impliqués, la biodisponibilité, ainsi que les facteurs génétiques conférant la sensibilité à la metformine. La plus importante question non résolue, peut – être, est de savoir si la metformine montre une activité contre le cancer chez les non – diabétiques. Dans cette revue de littérature, nous soulignons les mécanismes d’action proposés pour ce qui est de l’action de la metformine dans le cancer. Une meilleure compréhension de ces questions augmentera les chances de succès d’un usage fructueux de la metformine comme agent anti-cancer bon marché, bien toléré, et efficace.  Brendan J. Quinn et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 887, online 15 June 2013

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

vendredi 14 juin 2013

Traitement anti-acide et progression de la maladie dans la fibrose pulmonaire idiopathique: une analyse de données extraites de trois essais randomisés

Représentation schématique de l'évolution potentielle des patients avec fibrose pulmonaire idiopathique. La majorité des patients suit un déclin fonctionnel progressif après le diagnostic (slowly progressive). D'autres patients ont des épisodes de dégradation clinique aigüe (acute exacerbations) qui précèdent et aussi parfois initient la phase terminale de la maladie (ces épisodes sont marqués par des flèches). une minorité de patients présentent une maladie évoluant sur une courte durée avec une maladie rapidement progressive (rapidly progressive). Copyright: American Thoracic Society. In Revue des Maladies Respiratoires Volume 28, Issue 4, April 2011, Pages 517 - 528
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0761842511000908
Un reflux gastro-oesophagien acide anormal est commun chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ; il est considéré comme un facteur de risque dans le développement d’une FPI. Des études rétrospectives ont montré une amélioration des résultats chez les patients recevant un traitement anti-acide. Le but de cette étude était de rechercher l’association entre traitement anti-acide et progression de la maladie chez des patients atteints de FPI.

Dans une analyse de données en provenance de trois essais randomisés contrôlés, nous avons identifié les patients atteints de FPI recevant le placebo. Des rapports de cas ont été choisis pour en tirer des données prospectives de diagnostic et de traitement de reflux gastro-oesophagien acide anormal dans chaque essai. Le paramètre principal était le changement estimé de capacité vitale forcée (CVF) à 30 semaines (suivi moyen) chez des patients prenant – ou ne prenant pas – d’inhibiteurs de la pompe à protons ou d’antagonistes des récepteurs à histamine H2 (anti-H2).

Sur les 242 patients désignés de manière aléatoire pour intégrer les groupes placebo des trois essais, 124 (51%) prenaient des inhibiteurs de la pompe à protons ou des anti-H2 au recrutement. Après ajustement sur le sexe, la CVF basale exprimée en pourcentage de celle prédite, et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone exprimée en pourcentage de celle prédite ; les patients prenant un traitement anti-acide à la ligne de base ont montré une décroissance réduite de CVF à 30 semaines (-0,06 L ; Intervalle de Confiance – IC – 95% de -0,11 à -0,01) en comparaison de ceux ne prenant pas de traitement anti-acide (-0,12 L, de -0,17 à -0,08 ; différence : 0,07 L ; IC 95% 0-0,14 ; p=0,05)

Un traitement anti-acide pourrait être bénéfique aux patients atteints de FPI, du fait qu’il se confirme qu’un reflux gastro-oesophagien acide anormal semble contribuer à la progression de la maladie. Il est maintenant nécessaire de mettre en place des essais cliniques contrôlés d’étude des effets des traitements anti-acides. Joyce S Lee MD et al, in The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 14 June 2013

Financement: National Institute of Health

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

jeudi 13 juin 2013

Traitements du diabète et risque de cancer: importance de la prise en compte de l’exposition aux médicaments

Tableau extrait de Médecine des Maladies Métaboliques Volume 5, Issue 1, February 2011, Pages 29-37
Metformine: antidiabétique oral couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1957255711701833
Les recherches sur l’association existant entre le diabète, les traitements pour le diabète, et le risque de cancer, représentent autant de défis épidémiologiques à relever. En particulier, l’exposition d’un patient aux médicaments hypoglycémiants doit faire l’objet d’évaluations précises et non biaisées, pour ce qui est du lien existant entre les traitements et le risque de cancer. Beaucoup d’études ont été effectuées à l’aide de la technique de contraste binaire (exposition au médicament versus non exposition au médicament), ce qui provoque potentiellement de sérieux inconvénients. De plus, les méthodes de détermination de la durée et de la dose cumulative de médicament diffèrent largement selon les études considérées. Dans cette revue, nous discutons des méthodes de représentation de ce qu’est une exposition à un médicament dans les études pharmaco-épidémiologiques menées, plus particulièrement en ce qui concerne lien entre médicaments antidiabétiques et risque de cancer. Nous identifions les principes  qui pourraient apporter des améliorations dans les recherches futures (plus particulièrement dans les études observationnelles) et prenons en considération les questions de liens de causalité et de détection des biais. Dr Jeremy J Walker PhD, Prof Jeffrey A Johnson PhD and Prof Sarah H Wild PhD; in The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 13 June 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

mercredi 12 juin 2013

Boceprevir versus placebo avec interferon pégylé alpha-2b et ribavirine pour le traitement de l’hépatite C à virus de genotype 1 chez des patients avec HIV: un essai contrôlé de phase 2, randomisé en double aveugle

Répartition en France des services ayant participé à l'enquête nationale HIV-HCV en 2001. in Médecine et Maladies Infectieuses Volume 33, Issue 2, 1 February 2003, Pages 78 - 83
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X03000222
Les taux de réponse virologique soutenue (SVR) au peginterféron-ribavirine  sont bas chez les patients porteurs du virus de l’hépatite C (HCV) à génotype 1 et du virus HIV. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la triple thérapie avec basée sur boceprevir + interféron pégylé alpha-2b (peginterféron) et ribavirine, thérapie qui provoque l’augmentation des taux de SVR chez les patients porteur du seul HCV.

Dans notre essai contrôlé de phase 2, randomisé en double-aveugle, nous  avons recruté des adultes (18 – 65 ans) atteints d’une HCV à génotype 1 et du HIV (ARN HIV <50 copies par ml), non traités, dans 30 sites avec ou sans affiliation académique. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:2), à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, et stratifié selon leur score individuel METAVIR* et leur niveau de base d’ARN HCV ; pour recevoir 1,5 μg / kg par semaine de peginterféron avec ribavirine dosée selon le poids corporel (600-1400 mg par jour) pendant 4 semaines, suivi par du peginterféron-ribavirine + [soit placebo (groupe contrôle), soit 800 mg boceprevir trois fois par jour (groupe boceprevir) pendant 44 semaines]. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase zidovudine et didanosine n’étaient pas autorisés. Le paramètre principal d’efficacité mesuré était la SVR (définie par un niveau non détectable d’ARN HCV plasmatique) au suivi de la semaine 24 après la fin du traitement. Nous avons évalué l’efficacité et la sécurité chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Du 15 janvier 2010 au 29 décembre 2010, nous avons recruté 99 patients, dont 98 ont reçu au moins une dose de traitement. 40 (63%) des 64 patients du groupe boceprevir ont subi une évaluation de SVR au suivi (semaine 24), en comparaison des dix (29%) des 34 patients du groupe contrôle (différence 33,1%, IC 95% 13,7-52,5 ; p=0,0008). Les événements indésirables étaient plus communs chez les patients qui recevaient le boceprevir que chez les patients contrôle : 26 (41%) versus neuf (26%) avaient de l’anémie, 23 (36%) versus sept (21%) de la pyrexie, 22 (34%) versus six (18%) un appétit diminué, 18 (28%) versus cinq (15%) de la dysgueusie, 18 (28%) versus cinq (15%) des vomissements, et 12 (19%) versus deux (6%) une neutropénie. Trois patients qui recevaient  boceprevir + peginterféron et quatre contrôles ont montré une « percée » de virus.

L’administration combinée de boceprevir et de peginterféron-ribavirine pourrait être une option thérapeutique importante chez les patients HCV et HIV.  Prof Mark Sulkowski MD et la, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 12 June 2013
*initialement mis au point pour estimer les stades de fibrose chez les sujets avec hépatite virale chronique C et B (…) (www.biopredictive.com)  

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 11 juin 2013

6 mois versus 12 mois d’administration de trastuzumab en traitement adjuvant chez des patientes atteints de cancer du sein HER2-positif à un stade précoce: essai randomisé de phase 3

Curetage ganglionnaire lors d'un cancer du sein.
Source iconographique: http://medmatiq.xooit.com/t862-Tumeur-du-sein.htm
Depuis 2005, 12 mois de d’administration de trastuzumab en traitement adjuvant a été le protocole standard appliqué aux patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce. Cependant, la durée optimale de traitement reste objet de discussion. Ainsi, nous avons effectué un essai de non infériorité d’étude d’exposition au trastuzumab pour une durée de 6 mois versus la durée standard de 12 mois chez des patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce.

Nous avons effectué cet essai ouvert randomisé de phase 3 dans 156 centres situés en France. Des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce, ayant préalablement reçu 4 cycles de chimiothérapie, subi une chirurgie avec curage axillaire et qui avaient reçu du trastuzumab (administré par perfusion intraveineuses sur 30-90 minutes toutes les 3 semaines ; dose de charge initiale : 8 mg/kg ; puis 6 mg/kg) avant randomisation, étaient éligibles. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire par une procédure de randomisation centrale générée par logiciel internet, pour continuation du traitement au trastuzumab pour une durée de 6 mois supplémentaires (durée totale : 12 mois ; groupe de contrôle) ou d’interrompre le traitement au trastuzumab à 6 mois (6 mois de durée totale de traitement ; groupe expérimental). La randomisation a été stratifiée en fonction: de l’administration concomitante ou séquentielle de trastuzumab avec chimiothérapie, du status récepteur à œstrogènes, et du centre ; à l’aide d’un algorithme de minimisation. Le paramètre principal d’évaluation de l’étude mesuré était la survie sans récidive, avec une marge de non-infériorité de 1,15 ; préalablement définie. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter.  (…).

1691 patientes ont été assignées de manière aléatoire pour recevoir le trastuzumab sur une durée de 12 mois, et 1693 pour recevoir le trastuzumab sur une durée de 6 mois ; 1690 patientes de chaque groupe ont été incluses dans l’analyse de la population en intention de traiter. Après un suivi médian de 42,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 30,1 – 51,6), 175 événements sans récidive ont été notés dans le groupe 12 mois et 219 dans le groupe 6 mois. La survie sans récidive sur 2 ans était de 93,8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 92,6-94,9) dans le groupe 12 mois et de 91,1% (89,7-92,4) dans le groupe 6 mois (hazard ratio [HR] 1,28, IC 95% 1,05-1,56 ; p=0,29). 119 (93%) des 128 événements cardiaques relevés (observation clinique ou détection par mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche) sont survenus chez les patientes au cours du traitement au trastuzumab. Un nombre significativement plus élevé de patientes recevant le trastuzumab sur une durée de 12 mois ont subi un événement cardiaque en comparaison des patientes recevant le trastuzumab sur une durée de 6 mois (96 [5,7%] des 1690 patientes versus 32 [1,9%] des 1690 patientes ; p<0,0001).

Après 6,5 années de suivi, nous n’avons pas pu montrer que 6 mois de traitement au trastuzumab n’étaient pas inférieurs à 12 mois de traitement au trastuzumab. Malgré les taux plus élevés d’événements cardiaques observés, une durée de 12 mois de traitement adjuvant au trastuzumab devrait rester la norme. Prof Xavier Pivot MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 11 June 2013

Financement : Institut National du Cancer (France)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 10 juin 2013

Mécanismes de localisation sub-nucléaire de l’hétérochromatine

Noyau à l'interphase du cycle cellulaire
Source iconographique et légendaire: http://theses.ulaval.ca/archimede/fichiers/22435/ch01.html
La forme transcriptionnellement réprimée de l’hétérochromatine devient la forme dominante de chromatine chez la plupart des cellules terminalement différenciées. De plus, dans la plupart des cellules, au moins une classe d’hétérochromatine se situe à proximité de la lamina nucléaire. De récentes approches de décryptage du mécanisme de localisation de l’hétérochromatine permettent de déterminer si la ségrégation spatiale contribue à la répression génique. Des découvertes faites sur des cellules de vers et des cellules humaines confirment le rôle de la méthylation de l’histone H3K9 pour ce qui est  du positionnement de l’hétérochromatine, identifiant ce faisant une modification nécessaire à la répression génique observées sur des lignées transgénique de vers. Ces voies de signalisation semblent être conservées ; toutefois, des effets de plus faible amplitude s’observent sur les cellules mutées de mammifères, probablement du fait d’une redondance dans les mécanismes de positionnement. Nous proposons un modèle général sur lequel l’ancrage périnucléaire est lié à une propagation épigénétique de « l’état hétérochromatique » de la chromatine, par l’intermédiaire de la modification des histones. Benjamin D. Towbin et al, in Trends in Biochemical Sciences – 983, online 6 June 2013

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

vendredi 7 juin 2013

Mesure des taux de croissance volumétrique de petits polypes colorectaux par colographie TDM* : étude longitudinale d’une histoire naturelle

Stades de développement des cancers colorectaux
Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/02/29/17657-coloscopie-arme-decisive-contre-cancer-colorectal
La pertinence clinique et les taux de croissance in vivo des petits polypes colorectaux (6-9 mm) restent largement inconnus. Notre but était d’étudier le comportement biologique de tels polypes par colographie TDM.

Dans cette étude longitudinale, nous avons recruté des adultes asymptomatiques subissant des examens de routine de dépistage du cancer colorectal par colographie TDM, dans deux centres médicaux situés aux USA. Des investigateurs expérimentés (PJP, DHK, JLH) ont effectué des mesures in vivo de volume et de taille linéaire maximale de polypes par colographie TDM, au dépistage et lors du suivi. Nous avons évalué la progression, la stabilité, et la régression sur la base d’un changement de volume de 20% par an, à partir de la ligne de base (une croissance de 20% ou plus était classée comme progression, un changement se situant entre une croissance de + 20% et une réduction de -20% était classée stable, une réduction de -20% ou plus était classée comme régression). Nous avons comparé des résultats avec les sous-groupes histologiques, confirmés après colographie quand indiqué. (…).

Entre avril 2004 et juin 2012, nous avons effectué des opérations de dépistage chez 22 006 adultes asymptomatiques et inclus 243 adultes (âge moyen 57,4 ans [déviation standard – DS – 7,1] et âge médian 56 ans [Intervalle Interquartile IQR 52-61] ; dont 106 [37%] femmes)  atteints de 306 petits polypes colorectaux. L’intervalle de temps moyen de suivi était de 2,3 ans (DS 1,4 ; valeurs s’échelonnant entre 1 et 7 ans ; médiane = 2,0 années [IQR 1,1-2,3]). 68 (22%) des 306 polypes ont progressé, 153 (50%) sont restés stables, et 85 (28%) ont régressé (…). Nous avons effectué une histologie immédiate sur 131 lésions détectées par colographie TDM.  21 (91%) des 23 adénomes avancés formellement identifiés ont progressé, en comparaison des 31 (37%) adénomes non-avancés formellement identifiés, et des 15 (8%) des 198 autres lésions (p<0,0001). L’odds ratio - pour un polype en croissance au suivi par colographie TDM - de transformation en adénome avancé était de 15,6 (IC 95% 7,6-31,7) en comparaison des polypes de 6-9 mm détectés et retirés à l’occasion de la colographie TDM initiale de dépistage (sans surveillance). Le changement moyen en volume était une croissance de 77% par and pour 23 adénomes avancés formellement identifiés et une croissance de 16% par an pour 84 adénomes non-avancés formellement identifiés ; ainsi qu’une décroissance de 13% par an pour tous les polypes non néoplasiques non réséqués (p<0,0001). Un polype de volume absolu de plus de 180 mm3 détecté à la colographie TDM de suivi était formellement identifié comme néoplasie avancée (incluant cancer retardé) avec une sensibilité de 92% (22 sur 24 polypes), une spécificité de 94% (266 sur 282 polypes), avec une valeur prédictive positive absolue de 58% (22 polypes sur 38)  et une valeur prédictive négative de 99% (266 polypes sur 268). Seuls 16 (6%) des polypes de 6-9 mm ont dépassé 10 mm au suivi.

L’étude de la croissance volumétrique des petits polypes colorectaux pourrait représenter un marqueur biologique utile pour la détermination de son importance clinique. Les adénomes avancés montrent une croissance plus rapide que les adénomes non-avancés, alors que la plupart des autres petits polypes restent stables ou régressent. Nos résultats permettent de suggérer des stratégies de surveillance moins invasives, en réservant la polypectomie aux lésions à croissance plus élevée. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour produire plus d’information pour ce qui est du devenir final des petits polypes non réséqués ne montrant pas de croissance significative. Dr Jerry J Pickardt MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 7 June 2013

*TDM=tomodensitométrie

Financement: US National Institute of Health, National Cancer Institute


Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

jeudi 6 juin 2013

En Une : nutrition maternelle et infantile en 2013

Nutrition maternelle et infantile. Copyright AFP/Getty Images. In The Lancet Online, Une de Page d'Accueil, 6 juin 2013
Au moment où les pays du G8 préparent leur annuelle conférence au sommet (17-18 juin 2013), précédée par une réunion de haut niveau autour de la thématique « Nutrition pour la Croissance » co-organisée par les gouvernements britanniques et brésiliens, prévue pour le 8 juin 2013 ; The Lancet publie une série d’articles sur la malnutrition maternelle et infantile. The Lancet fournit ainsi de nouvelles et effrayantes estimations quant au nombre d’enfants emportés par la malnutrition chaque année. La série d’articles met l’accent à la fois sur l’ampleur de ce fléau ; et sur les moyens de faire face à la malnutrition grâce aux avancées nouvelles dans le domaine.  The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 6 juin 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 5 juin 2013

Transmission de la tuberculose résistante aux multi thérapies aux USA: étude transversale

Organisation de la surveillance et du contrôle de la tuberculose en France. In La revue de médecine interne Volume 30, Issue 2, February 2009, Pages 142 - 149
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866308007686
La tuberculose résistante aux multi thérapies (MDR) représente une entrave à l’éradication de la tuberculose; toutefois, l’étendue de la tuberculose MDR et sa contagibilité restent inconnues. Nous avons étudié la transmission de la tuberculose MDR et les facteurs qui y contribuent aux USA.

Dans cette étude transversale, les données cliniques, démographiques, épidémiologiques, et les données concernant Mycobacterium tuberculosis ont été obtenues au cours des activités de « surveillance de routine » de tous les cas vérifiés de tuberculose MDR rapportés dans huit états des USA (Californie du 1er janvier 2007 au 31 décembre 2009, Texas du 1er janvier 2007 au 31 mars 2009, et les états du Colorado, Maryland, Massachusetts, New York, Tennessee, et Washington du 1er janvier 2007 au 31 décembre 2008). Des entretiens approfondis et des recensements systématiques de dossiers de santé ont été effectués, afin de définir et de valider les liaisons interpersonnelles.

168 cas de tuberculose MDR ont été rapportés dans ces huit états au cours de notre période d’étude. 92 sujets (55%) ont consenti à participer aux entretiens approfondis. 20 (22%) de ces sujets avaient développé une tuberculose MDR transmise aux USA ; un cas « source » a pu être identifié pour huit d’entre eux  (9%). 20 sujets (22%) avaient importé une tuberculose active (c'est-à-dire une pathologie confirmée par culture dans les trois mois après entrée aux USA). Chez 38 sujets (41%), la pathologie a été jugée récidivante ; de fait, 14 (15%) d’entre eux avaient montré un épisode identifié de tuberculose ailleurs qu’aux USA. Cinq sujets (5%) ont pu montrer une preuve documentée de traitement suivi pour un épisode précédent de pathologie aux USA ; c’est ainsi qu’ils ont été jugés en rechute. Pour neuf cas (10%), les données se sont révélées insuffisantes pour définir la raison précise de leur présentation.

Environ un cinquième des cas de tuberculose MDR aux USA peuvent être liés à une transmission ayant eu lieu sur le sol américain. Beaucoup d’individus contractent la tuberculose MDR avant leur entrée aux USA. La tuberculose MDR nécessite un diagnostic rapide afin de réduire les périodes potentielles d’infections ; les cliniciens devraient considérer la tuberculose latente de la même manière que la tuberculose patente pour ce qui est traitements à administrer – adaptés en fonction des résultats obtenus  au cours des essais cliniques testant la sensibilité aux antituberculeux des cas source – aux sujets exposés. Dr Patrick K Moonan DrPH et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 5 June 2013

Financement: Centers for Disease Control and Prevention

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

mardi 4 juin 2013

Accès universel aux soins pour traitement de la tuberculose résistante aux multi thérapies : une analyse des données de surveillance

Répartition des cas de tuberculose dans le monde (2009).
Source iconographique: http://www.lefigaro.fr/assets/images/SCIENCES-201049-Tuberculose-monde.jpg
La perspective d’un contrôle global de la tuberculose dans un futur proche sera déterminée par l’efficacité de la réponse des pays concernés, s’agissant de la prise en charge de leurs cas de tuberculose résistante aux multi thérapies (- MDR - : résistance à  au moins isoniazide et rifampicine), recensés sur leurs territoires respectifs. Au cours de l’Assemblée mondiale de la santé qui s’est tenue en 2009, les pays se sont engagés à tenir l’objectif consistant à fournir un accès universel aux traitements de la tuberculose MDR à l’horizon 2015. Nous avons mené l’étude des progrès réalisés depuis 2009 ; afin de vérifier que les objectifs 2015 d’accès aux soins étaient atteints à 90% en 2011.

Nous avons analysé les données fournies par l’Organisation Mondiale de la Santé, relevées dans 30 pays où un nombre de 1000 cas au moins de tuberculose MDR étaient comptabilisés, parmi les patients atteints de  tuberculose pulmonaire en 2011.

Dans les 30 pays, 18% des cas estimés de tuberculose MDR étaient pris en charge pour traitement en 2011. Chacun des pays suivants, à savoir Belarus, Brésil, Kazakhstan, Pérou, Afrique du Sud, et Ukraine avaient pris en charge pour traitement au moins 50% de leurs cas estimés de tuberculose MDR au niveau national. En Ethiopie, Inde, Indonésie, aux Philippines, et en Russie, les prises en charge ont augmenté régulièrement entre 2009 et 2011, avec une évolution annuelle moyenne supérieure à 50% ; cependant, en pourcentages, la prise en charge en valeur absolue était faible, s’échelonnant entre 4% et 43% des cas estimés. Dans autres pays (Afghanistan, Angola, Azerbaïdjan, Bangladesh, Chine, République Démocratique du Congo, Kenya, Kirghizie, Moldavie, Mozambique, Burma, Népal, Nigéria, Corée du Nord, Pakistan, Corée du Sud, Thaïlande, Ouzbékistan, et Vietnam), les progrès en termes de détection et de prise en charge se sont montrés plus lents. Dans 23 pays, une médiane de 53% (Intervalle Interquartile [IQR]  41 – 71) des patients atteints de tuberculose MDR ont suivi leurs traitements avec succès, à la suite de leur initiation en 2008 – 2009.

Six pays (Belarus, Brésil, Kazakhstan, Pérou, Afrique du Sud et Ukraine) peuvent atteindre l’objectif d’accès universel aux soins des tuberculeux MDR à l’horizon 2015, à condition de soutenir rythme des progrès en cours. Dans les autres pays, un renforcement radical sera nécessaire pour qu’un effet mesurable sur la prise en charge de leurs cas de tuberculose MDR. A moins que les obstacles en termes de fourniture d’accès à la détection et à des traitements efficaces soient surmontés, et que de nouvelles technologies de diagnostic et de traitements soient mis en place ; les objectifs globaux pour 2015 ne sont pas en passe d’être atteints. Dr Dennis Falzon MD et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 4 June 2013

Financement: Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 3 juin 2013

Selumetinib + dacarbazine versus placebo + dacarbazine comme traitement de première ligne dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation du gène BRAF

Tumeur noirâtre hémorragique de l'avant-bras de 8 cm x  6 cm  x  3,5 cm évocatrice d'un mélanome nodulaire...

... avec multiples métastase pulmonaires bilatérales. In Chirurgie de la Main Volume 24, Issue 1, February 2005, Pages 42-44
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297320304001726
Les patients atteints de mélanome métastatique, dont 50% sont porteurs d’une mutation du gène BRAF, ont un mauvais pronostic. Le selumetenib, un inhibiteur de MEK1/2, a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de mélanome porteur d’une mutation du gène BRAF et dans des modèles précliniques, lorsque combiné avec une chimiothérapie. Le protocole de cette étude a été construit pour la recherche d’un signal d’efficacité améliorée en comparant la combinaison de selumetinib + dacarbazine avec la dacarbazine seule.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avait pour objet l’étude de l’administration d’un traitement constitué de [selumetinib + dacarbazine] versus [placebo + dacarbazine] comme traitement de première ligne chez des patients âgés de 18 ans et plus, avec un mélanome cutané avancé, porteur  de la mutation du gène BRAF, histologiquement confirmé par cytologie ou d’un mélanome primaire inconnu. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par un système vocal intéractif -IVRS- (ratio 1:1, 4 patients par bloc) pour prendre soit du selumetinib per os (75 mg deux fois par jour sur un cycle de 21 jours) ou le placebo ; tous les patients recevant de la dacarbazine par voie intraveineuse (1000 mg/m2 au jour 1 sur un cycle de 21 jours). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Le critère principal de mesure de l’essai était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 8 avril 2010, 91 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir dacarbazine en combinaison avec selumetinib (n=45) ou placebo (n=46). La survie globale n’a pas montré de différence significative entre les groupes (médiane de survie globale 13,9 mois, Intervalle de Confiance – IC – 80% 10,2 – 15,6 ; dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine ; hazard ratio [HR] 0,93 ; IC 80% 0,67 – 1,28 ; valeur unilatérale de p=0,39). Cependant, la survie sans récidive de la maladie était significativement améliorée dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine (HR 0,63 ; IC 80% 0,47-0,84 ; valeur unlilatérale de p=0,021), avec une valeur médiane de 5,6 mois (IC 80% 4,9-5,9) versus 3,0 mois (2,8-4,6) ; respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents incluaient nausée (28 patients [64%] sur 44 recevant le selumetinib versus 25 patients [56%] sur 45 patients recevant le placebo) ; dermatite acnéiforme (23 [52%] versus 1 [2%]) ; diarrhée (21 [48%] versus 13 [29%]) ; vomissement (21 [48%] versus 15 [33%]) ; œdème périphérique (19 [43%] versus trois [7%] ). L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était neutropénie (six patients [14%] dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus quatre [9%] dans le groupe placebo + dacarbazine).

La combinaison selumetinib + dacarbazine a montré une activité clinique chez les patients atteints d’un mélanome cutané porteur d’une mutation du gène BRAF, ou d’un mélanome primaire  inconnu ; reflétée par un bénéfice significatif en termes de survie sans progression de la maladie, en comparaison du groupe recevant placebo + dacarbazine. Toutefois, aucun changement significatif n’a été noté en terme de survie globale. La tolérabilité de la combinaison s’est montrée en rapport avec les profils habituellement observés en monothérapie. Dr Caroline Robert MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 2 June 2013

Financement: Astra Zeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ